Ezetimibe 10 mg tabletten

farmacotherapeutische groep: andere lipidenmodificerende middelen. ATC-code: C10A X09

werkingsmechanisme

Ezetimibe behoort tot een nieuwe klasse lipideverlagende stoffen die selectief de intestinale absorptie van cholesterol en verwante plantensterolen remmen. Ezetimibe is oraal actief en heeft een werkingsmechanisme dat verschilt van andere klassen van cholesterolverlagende stoffen (bijvoorbeeld statines, galzuurbindende harsen , fibrinezuur-derivaten en plantenstanolen). Het moleculaire doel van ezetimibe is de steroltransporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), die verantwoordelijk is voor de intestinale opname van cholesterol en fytosterolen.

ezetimibe lokaliseert aan de borstelrand van de dunne darm en remt de absorptie van cholesterol, wat leidt tot een afname van de afgifte van intestinaal cholesterol in de lever; statines verminderen de cholesterolsynthese in de lever en samen zorgen deze verschillende mechanismen voor een complementaire cholesterolvermindering. In een 2 weken durend klinisch onderzoek bij 18 patiënten met hypercholesterolemie remde ezetimibe de absorptie van intestinale cholesterol met 54%, vergeleken met placebo.

farmacodynamische effecten

een reeks preklinische onderzoeken werd uitgevoerd om de selectiviteit van ezetimibe voor het remmen van de cholesterolabsorptie te bepalen. Ezetimibe remde de absorptie van-cholesterol zonder effect op de absorptie van triglyceriden, vetzuren, galzuren, progesteron, ethinylestradiol of in vet oplosbare vitamines A en D.

epidemiologische studies hebben aangetoond dat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit direct variëren met het niveau van totaal-C en LDL-C en omgekeerd met het niveau van HDL-C.

toediening van ezetimibe met een statine effectief is in het verminderen van het risico op cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met coronaire hartziekten en ACS-voorgeschiedenis.

klinische werkzaamheid en veiligheid

in gecontroleerde klinische studies verminderde ezetimibe, hetzij als monotherapie, hetzij gelijktijdig toegediend met een statine, significant het totaal cholesterol (totaal-C), lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C), apolipoproteïne B (Apo B) en trigylceriden (TG) en verhoogde lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL-C) bij patiënten met hypercholesterolemie.

de Primaire hypercholesterolemie

In een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, 8-weekse studie, 769 patiënten met hypercholesterolemie al ontvangen statine monotherapie en niet op National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C doel (2.6 4.1 mmol/l , afhankelijk van de baseline karakteristieken) werden gerandomiseerd naar ofwel ezetimibe 10 mg of placebo naast hun lopende statine therapie.

onder met statine behandelde patiënten die bij baseline geen LDL-C-doel hadden (~82%), bereikten significant meer patiënten gerandomiseerd naar ezetimibe hun LDL-C-doel op het eindpunt van het onderzoek vergeleken met patiënten gerandomiseerd naar placebo, respectievelijk 72% en 19%. De corresponderende LDL-C-verlagingen waren significant verschillend (respectievelijk 25% en 4% voor ezetimibe versus placebo). Bovendien verlaagde ezetimibe, toegevoegd aan de lopende statinebehandeling, significant het totaal-C, Apo B, TG en verhoogde HDL-C, vergeleken met placebo. Ezetimibe of placebo toegevoegd aan een statinebehandeling verminderde het mediane C-reactieve eiwit met respectievelijk 10% of 0% ten opzichte van de uitgangswaarde.

in twee, dubbelblinde, gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken van 12 weken bij 1.719 patiënten met primaire= hypercholesterolemie verlaagde ezetimibe 10 mg significant de totale-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) en TG (8%) en verhoogde HDL-C (3%) in vergelijking met placebo. Bovendien had ezetimibe geen effect op de plasmaconcentraties van de in vet oplosbare vitamines A, D en E, geen effect op de protrombinetijd en had het, net als andere lipideverlagende middelen, geen invloed op de productie van adrenocorticale steroïden.

in een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd klinisch onderzoek (ENHANCE) werden 720 patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie gerandomiseerd om ezetimibe 10 mg te krijgen in combinatie met simvastatine 80 mg (n = 357) of simvastatine 80 mg (n = 363) gedurende 2 jaar. Het primaire doel van de studie was het effect van ezetimibe/simvastatine combinatietherapie op de dikte van de halsslagader intima-media (IMT) te onderzoeken in vergelijking met simvastatine monotherapie. Het effect van deze surrogaatmarker op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog steeds niet aangetoond.

het primaire eindpunt, de verandering in de gemiddelde IMT van alle zes de halsslagader segmenten, verschilde niet significant (p=0,29) tussen de twee behandelingsgroepen zoals gemeten door middel van B-modus ultrageluid. Met ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg of simvastatine 80 mg alleen nam de intima-mediale verdikking toe met respectievelijk 0,0111 mm en 0,0058 mm gedurende de 2 jaar durende studie (gemiddelde carotis IMT 0,68 mm en 0,69 mm bij aanvang).

ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg verlaagde significant meer LDL-C, totaal-C, Apo B en TG dan simvastatine 80 mg. De procentuele toename van HDL-C was vergelijkbaar voor de twee behandelingsgroepen. De bijwerkingen die werden gemeld voor ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel.

pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar)

in een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek werden 138 patiënten (59 jongens en 79 meisjes) van 6 tot 10 jaar (gemiddelde leeftijd 8,3 jaar) met heterozygote familiaire of niet-familiaire hypercholesterolemie (HeFH) met baseline LDL-C-spiegels tussen 3,74 en 9,92 mmol / l gerandomiseerd naar ezetimibe 10 mg of placebo gedurende 12 weken.

In week 12 verminderde ezetimibe significant total-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs.-1%), Apo-B (-22% vs. 1%) en niet-HDL-C (-26% VS. 0%) in vergelijking met placebo. De resultaten voor de twee behandelingsgroepen waren vergelijkbaar voor TG en HDL-C (respectievelijk -6% VS. +8% en +2% vs. +1%).

in een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek, 142 jongens (Tanner stadium II en hoger) en 106 postmenarchale meisjes van 10 tot 17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,2 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) met baseline LDL-C-spiegels tussen 4,1 en 10.4 mmol/L werd gerandomiseerd naar ezetimibe 10 mg gelijktijdig toegediend met simvastatine (10, 20 of 40 mg) of simvastatine (10, 20 of 40 mg) alleen gedurende 6 weken, ezetimibe gelijktijdig toegediend met 40 mg simvastatine of 40 mg simvastatine alleen gedurende de volgende 27 weken, en open-label gelijktijdig toegediend ezetimibe en simvastatine (10 mg, 20 mg of 40 mg) gedurende 20 weken daarna.

In Week 6 verminderde ezetimibe gelijktijdig toegediend met simvastatine (alle doses) significant total-C (38% vs 26 %), LDL-C (49% vs 34 %), Apo B (39% vs 27%) en niet-HDL-C (47% vs 33 %) in vergelijking met simvastatine (alle doses) alleen. De resultaten voor de twee behandelingsgroepen waren vergelijkbaar voor TG en HDL-C (respectievelijk -17% vs -12% en +7% vs +6%). In Week 33 waren de resultaten consistent met die in Week 6 en significant meer patiënten die ezetimibe en 40 mg simvastatine (62 %) kregen, bereikten de NCEP AAP ideale doelstelling (< 2,8 mmol/L ) voor LDL-C vergeleken met patiënten die 40 mg simvastatine (25%) kregen. In week 53, aan het einde van de open-label extensie, bleven de effecten op lipideparameters behouden.

de veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe gelijktijdig toegediend met doses simvastatine hoger dan 40 mg per dag zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 10 tot 17 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe gelijktijdig toegediend met simvastatine zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten < 10 jaar oud. De werkzaamheid op lange termijn van behandeling met ezetimibe bij patiënten jonger dan 17 jaar om morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd te verminderen is niet onderzocht.

preventie van cardiovasculaire voorvallen

De verbeterde reductie van uitkomsten: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek met 18.144 patiënten die binnen 10 dagen na ziekenhuisopname waren opgenomen voor acuut coronair syndroom (ACS; acuut myocardinfarct of instabiele angina). Patiënten hadden een LDL-C ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) op het moment van presentatie van ACS als ze geen lipidenverlagende therapie hadden genomen, of ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) als ze wel lipidenverlagende therapie hadden gekregen. Alle patiënten werden gerandomiseerd in een:1 verhouding om ezetimibe/simvastatine 10/40 mg (n=9067) of simvastatine 40 mg (n=9077) te krijgen en gevolgd gedurende een mediaan van 6,0 jaar.

patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 63,6 jaar; 76% was man, 84% was blank en 27% had diabetes. De gemiddelde LDL-C-waarde op het moment van de kwalificerende studie was 80 mg/dL (2,1 mmol/L) voor degenen die lipidenverlagende therapie kregen (n=6390) en 101 mg/dL (2,6 mmol/L) voor degenen die niet eerder lipidenverlagende therapie kregen (n=11594). Voorafgaand aan de opname in het ziekenhuis voor het kwalificerende ACS-voorval kreeg 34% van de patiënten een statinebehandeling. Na één jaar was de gemiddelde LDL-C voor patiënten die de behandeling voortzetten 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) voor de ezetimibe/simvastatinegroep en 69,9 mg/dL (1,8 mmol / L) voor de simvastatinemonotherapiegroep. Lipidenwaarden werden over het algemeen verkregen bij patiënten die de onderzoekstherapie bleven volgen.

het primaire eindpunt was een samenstelling bestaande uit cardiovasculair overlijden, ernstige coronaire voorvallen (MCE); gedefinieerd als niet-fataal myocardinfarct, gedocumenteerde instabiele angina waarvoor ziekenhuisopname nodig was, of een coronaire revascularisatieprocedure die ten minste 30 dagen na gerandomiseerde toewijzing van de behandeling optrad) en niet-fataal CVA. Het onderzoek toonde aan dat behandeling met ezetimibe, wanneer toegevoegd aan simvastatine, een incrementeel voordeel opleverde bij het verminderen van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, MCE en niet-fatale beroerte in vergelijking met simvastatine alleen (relatieve risicoreductie van 6,4%, p=0,016). Het primaire eindpunt kwam voor bij 2572 van de 9067 patiënten (7-jaars Kaplan-Meier-percentage 32.72%) in de ezetimibe/simvastatinegroep en 2742 van de 9077 patiënten (7 jaar KM-percentage 34,67%) in de simvastatinegroep alleen. (Zie Figuur 1 en Tabel 1.) Dit incrementele voordeel is naar verwachting vergelijkbaar bij gelijktijdige toediening van andere statines waarvan is aangetoond dat het effectief is bij het verminderen van het risico op cardiovasculaire voorvallen. De totale mortaliteit was onveranderd in deze hoogrisicogroep (zie Tabel 1).

Er was een algemeen voordeel voor alle beroertes; er was echter een kleine niet-significante toename van hemorragische beroerte in de ezetimibe-simvastatinegroep vergeleken met simvastatine alleen (zie Tabel 1). Het risico op hemorragische beroerte voor ezetimibe dat gelijktijdig werd toegediend met statines met een hogere potentie in langetermijnonderzoeken met resultaten is niet geëvalueerd. Het behandelingseffect van ezetimibe/simvastatine was over het algemeen consistent met de algemene resultaten in vele subgroepen, waaronder geslacht, leeftijd, ras, medische voorgeschiedenis van diabetes mellitus, baseline lipidenspiegels, eerdere statinebehandeling, eerdere beroerte en hypertensie.

figuur 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH)

in een dubbelblind, gerandomiseerd, 12 weken durend onderzoek werden 50 patiënten opgenomen met een klinische en/of genotypische diagnose van HoFH, die atorvastatine of simvastatine (40 mg) kregen met of zonder gelijktijdige aferese van LDL. Ezetimibe gelijktijdig toegediend met atorvastatine (40 of 80 mg) of simvastatine (40 of 80 mg) verlaagde significant het LDL-C met 15% in vergelijking met een verhoging van de dosis simvastatine of atorvastatine monotherapie van 40 naar 80 mg.

homozygote sitosterolemie (fytosterolemie)

in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 8 weken werden 37 patiënten met homozygote sitosterolemie gerandomiseerd om ezetimibe 10 mg (n=30) of placebo (n=7) te krijgen. Sommige patiënten kregen andere behandelingen (bijv. statines, harsen). Ezetimibe verlaagde de twee belangrijkste plantensterolen, sitosterol en campesterol, significant met respectievelijk 21% en 24% ten opzichte van de uitgangswaarde. De effecten van afnemende sitosterol op morbiditeit en mortaliteit in deze populatie zijn niet bekend.

preventie van ernstige vasculaire voorvallen bij chronische nierziekte

De studie naar hart-en Nierbescherming (SHARP) was een multinationaal, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek uitgevoerd bij 9438 patiënten met chronische nierziekte, van wie een derde bij aanvang dialyse onderging. Een totaal van 4650 patiënten werd toegewezen aan een vaste dosiscombinatie van ezetimibe 10 mg met simvastatine 20 mg en 4620 aan placebo, en werd gevolgd gedurende een mediaan van 4,9 jaar. Patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 62 en 63 % was man, 72 % Blank, 23 % diabetisch en, voor degenen die geen dialyse ondergingen, was de gemiddelde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Er waren geen lipidenintredingscriteria. De gemiddelde LDL-C bij baseline was 108 mg / dL. Na één jaar, inclusief patiënten die geen studiemedicatie meer gebruikten, werd de LDL-C verminderd met 26% ten opzichte van placebo door simvastatine 20 mg alleen en 38% door ezetimibe10 mg in combinatie met simvastatine 20 mg.

De SHARP protocol-gespecificeerde primaire vergelijking was een intention-to-treat analyse van “major vascular events” (MVE).; gedefinieerd als niet-fataal MI of hartdood, beroerte of enige revascularisatieprocedure) bij alleen die patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren naar de ezetimibe in combinatie met simvastatine (n=4193) of placebo (n=4191) groepen. Secundaire analyses omvatten dezelfde samenstelling die werd geanalyseerd voor het volledige cohort, gerandomiseerd (bij aanvang van de studie of in jaar 1) naar ezetimibe in combinatie met simvastatine (n=4650) of placebo (n=4620), evenals de componenten van deze samenstelling.

de analyse van het primaire eindpunt toonde aan dat ezetimibe gecombineerd met simvastatine het risico op ernstige vasculaire voorvallen significant verminderde (749 patiënten met voorvallen in de placebogroep Versus 639 in de ezetimibe gecombineerd met simvastatinegroep) met een relatieve risicoreductie van 16 % (p=0,001).

niettemin liet deze onderzoeksopzet geen afzonderlijke bijdrage van het monocomponent ezetimibe toe aan de werkzaamheid om het risico op ernstige vasculaire voorvallen bij patiënten met CKD significant te verminderen.

de individuele componenten van MVE bij alle gerandomiseerde patiënten worden weergegeven in Tabel 1. Ezetimibe in combinatie met simvastatine verminderde significant het risico op beroerte en elke revascularisatie, met niet-significante numerieke verschillen in het voordeel van ezetimibe in combinatie met simvastatine voor niet-fataal MI en hartdood.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; gedefinieerd als de samenstelling van niet-fataal myocardinfarct, coronair overlijden, niet-hemorragische beroerte of enige revascularisatie

De absolute verlaging van LDL-cholesterol die werd bereikt met ezetimibe in combinatie met simvastatine was lager bij patiënten met een lagere uitgangswaarde van LDL-C (<2,5 mmol/L) en bij patiënten die dialyse ondergingen dan bij de andere patiënten, en de overeenkomstige risicoreducties in deze twee groepen waren verminderd.

aortastenose

De simvastatine en ezetimibe voor de behandeling van aortastenose (SEAS) studie was een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een mediane duur van 4,4 jaar, uitgevoerd bij 1873 patiënten met asymptomatische aortastenose (AS), gedocumenteerd door Doppler-gemeten aortapiekstroomsnelheid binnen het bereik van 2,5 tot 4,0 m/s. alleen patiënten die geen statinebehandeling nodig hadden om atherosclerotische cardiovasculaire ziekterisico werden geïncludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd 1:1 om placebo of gelijktijdig toegediend ezetimibe 10 mg en simvastatine 40 mg per dag te krijgen.

het primaire eindpunt was de samenstelling van belangrijke cardiovasculaire voorvallen (MCE) bestaande uit cardiovasculair overlijden, aortaklepvervanging (AVR) chirurgie, congestief hartfalen (CHF) als gevolg van progressie van AS, niet-fataal myocardinfarct, coronaire arteriële bypass enten (CABG), percutane coronaire interventie (PCI), hospitalisatie voor instabiele angina pectoris en niet-haemorragische beroerte. De belangrijkste secundaire eindpunten waren composieten van subsets van de primaire eindpuntgebeurtenissen.

vergeleken met placebo verminderde ezetimibe / simvastatine 10/40 mg het risico op MCE niet significant. Het primaire resultaat kwam voor bij 333 patiënten (35,3%) in de ezetimibe / simvastatinegroep en bij 355 patiënten (38,2%) in de placebogroep (hazard ratio in de ezetimibe / simvastatinegroep, 0,96; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,83 tot 1,12; p = 0,59). Aortaklepvervanging werd uitgevoerd bij 267 patiënten (28,3%) in de ezetimibe / simvastatinegroep en bij 278 patiënten (29,9%) in de placebogroep (hazard ratio 1,00; 95% BI 0,84 tot 1,18; p = 0,97). In de ezetimibe / simvastatinegroep hadden minder patiënten ischemische cardiovasculaire voorvallen (n=148) dan in de placebogroep (n=187) (hazard ratio, 0,78; 95% BI, 0,63 tot 0,97; p = 0,02), voornamelijk als gevolg van het kleinere aantal patiënten dat een coronaire bypasstransplantatie onderging.

kanker kwam vaker voor in de ezetimibe / simvastatinegroep (105 versus 70, p = 0,01). De klinische relevantie van deze waarneming is onzeker aangezien in de grotere SHARP-studie het totale aantal patiënten met incidentele kanker (438 in de ezetimibe/simvastatine versus 439 placebogroep) niet verschilde. Bovendien verschilde het totale aantal patiënten met een nieuwe maligniteit in de IMPROVE-IT-studie (853 in de ezetimibe/simvastatinegroep versus 863 in de simvastatinegroep) niet significant in de IMPROVE-IT-studie en daarom kon de finding of SEAS-studie niet worden bevestigd door SHARP of IMPROVE-IT.