Factor Xa inhibitor Reversal Agent Is niet klaar voor Prime Time

sinds het vrijkomen van direct werkende orale anticoagulantia zijn spoedeisende artsen belast met het beheer van de bijbehorende complicaties. De introductie en de aanvankelijke populariteit van dabigatran betrapte ons, zonder nuttige opties voor het beheren van bloedingen. Een specifiek antidotum was niet beschikbaar en een factorvervangingsstrategie was evenmin duidelijk werkzaam. Deze situatie is verbeterd met de beschikbaarheid van idarucizumab, het monoklonale antilichaam voor de opheffing van dabigatran.1 We hopen dat dit tegengif klinisch betekenisvolle hemostase zal veroorzaken na toediening, maar helaas hebben we de beste beschikbare gegevens van een onderzoek met één arm.

ANNEXA-4 Resultaten

nu, op soortgelijke wijze, zijn de volledige cohort resultaten van de ANDEXANET Alfa, een nieuw antidotum tegen de anticoagulatie effecten van FXA remmers (ANNEXA-4) studie aan grote fanfare vrijgegeven op de 2019 International Stroke Conference, met gelijktijdige publicatie in het New England Journal of Medicine.2 Dit beschrijft, net als de studie naar de REVERSALE effecten van Idarucizumab op actieve Dabigatran (RE VERSE-AD), De werkzaamheid van andexanet alfa als omkeermiddel voor de factor Xa-remmers (bijv. rivaroxaban, apixaban, edoxaban en enoxaparine). In plaats van een monoklonaal antilichaam zoals idarucizumab, is andexanet alfa een gemodificeerd, recombinant humaan factor Xa-molecuul. Het mechanisme van omkering is dan een grotere affiniteit voor de verschillende factor Xa-remmers dan de menselijke inheemse factor Xa. Het verdringen van factor Xa-remmers uit de inheemse factor Xa draagt bij aan de normalisatie van de stollingscascade, waardoor vervolgens stolselvorming mogelijk is.

een ander belangrijk verschil is het praktische gebruik van andexanet. Idarucizumab bindt dabigatran praktisch irreversibel en leidt tot excretie van het idarucizumab-dabigatrancomplex zonder opvallende reboundverschijnselen. Andexanet daarentegen heeft een veel kortere halfwaardetijd en wordt toegediend als een bolus en een twee uur durende continue infusie. Bij ANNEXA-4 liet controle van de anti–factor Xa-activiteit een sterke verbetering zien onmiddellijk na voltooiing van de bolus. Hoewel deze verbetering aanhoudt tot aan het einde van het twee uur durende infuusprotocol, was vier uur na het starten van de bolus de anti-factor Xa–activiteit dramatisch hersteld.

deze kenmerken bemoeilijken de evaluatie van ANNEXA-4 en het ware klinische nut ervan. De onderliggende hypothese die aan de klinische werkzaamheid ten grondslag ligt, heeft betrekking op het herstel van de factor Xa-activiteit tijdens de infusie, wat leidt tot nieuwe stolselvorming en stabilisatie. Dit leidt tot de kernsprong van geloof die nodig is voor andexanet: de stolsel zal theoretisch stabiel blijven en klinisch betekenisvolle hemostase opleveren na stopzetting van andexanet, zelfs wanneer de anti–factor Xa-spiegels boven de therapeutische drempels stijgen. Dit suggereert ook belangrijke overwegingen voor follow-up zorg, aangezien alle dringende chirurgische ingrepen uitgevoerd na het staken van de andexanet infusie geen voordeel zullen hebben van enige hemostatische activiteit.

het is niet allemaal slecht nieuws uit het andexanet-kamp in ANNEXA-4. Van de 254 patiënten die werden beoordeeld op werkzaamheid, werden 204 (82 procent) geacht een “goede” of “uitstekende” hemostatische werkzaamheid te hebben. Helaas zijn deze hemostatische surrogaten niet duidelijk verbonden met patiëntgerichte resultaten. Ongeveer twee derde van de opgenomen bloedingsplaatsen was bijvoorbeeld intracraniale bloeding. Op deze site, “goede” of “uitstekende” hemostase vereist een toename van de maximale dikte van ≤35 procent bij een 12-uur follow-up beoordeling. De logische vervolgvragen zijn, is dit goed—of uitstekend—genoeg, en hoeveel van deze hemostase kan worden toegeschreven aan andexanet?