Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. Methylfenidaat blokkeert de heropname van noradrenaline en dopamine in het presynaptische neuron en verhoogt de afgifte van deze monoamines in de extraneuronale ruimte.

cardiale elektrofysiologie

bij de aanbevolen maximale totale dagelijkse dosering van 40 mg verlengt Focalin XR het QTc-interval niet in klinisch relevante mate.

absorptie

Focalin XR produceert een bi-modaal plasmaconcentratie-tijdprofiel (d.w.z. 2 verschillende pieken met een tussenpoos van ongeveer 4 uur) bij orale toediening aan gezonde volwassenen. De initiële absorptiesnelheid van Focalin XR is vergelijkbaar met die van Focalin-tabletten, zoals blijkt uit de vergelijkbare snelheidsparameters tussen de twee formuleringen, d.w.z. de eerste piekconcentratie (Cmax1) en de tijd tot de eerste piek (tmax1), die wordt bereikt in 1,5 uur (typisch bereik van 1 tot 4 uur). De gemiddelde tijd tot het interpeak minimum (tminip) is iets korter en de tijd tot de tweede piek (tmax2) is iets langer voor Focalin XR eenmaal daags (ongeveer 6,5 uur; bereik 4.5 tot 7 uur) in vergelijking met Focalin-tabletten toegediend in 2 doses met een interval van 4 uur (zie Figuur 1), hoewel de waargenomen waarden groter zijn voor Focalin XR.

Focalin XR eenmaal daags geeft een lagere tweede piekconcentratie (Cmax2), hogere interpiekminimumconcentraties (Cminip) en minder piek-en dalfluctuaties dan Focalintabletten toegediend in 2 doses met een tussenpoos van 4 uur. Dit is te wijten aan een eerder optreden en meer verlengde absorptie door de parels met vertraagde afgifte (zie Figuur 1).

de verhouding tussen het geometrisch gemiddelde van de AUC(0-inf) en de Cmax na toediening van Focalin XR eenmaal daags is respectievelijk 1,02 en 0,86, en dezelfde totale dosis Focalin tabletten toegediend in 2 doses met een tussenpoos van 4 uur. De variabiliteit in Cmax, Cmin en AUC is vergelijkbaar tussen Focalin XR en Focalin tabletten met directe afgifte, met ongeveer een 3-voudige spreiding in beide.

Ongeveer 90% van de dosis wordt geabsorbeerd na orale toediening van radioactief gelabeld racemisch methylfenidaat. Vanwege het first-pass metabolisme was de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van dexmethylfenidaat bij toediening in verschillende formuleringen echter 22% tot 25%.

na toediening van een enkele dosis vertoonde Focalin XR een dosisproportionele farmacokinetiek in het bereik van 5 mg tot 40 mg.

voor patiënten die niet in staat zijn de capsule door te slikken, kan de inhoud over appelmoes worden gestrooid en worden toegediend .

distributie

De plasma – eiwitbinding van dexmethylfenidaat is niet bekend; racemisch methylfenidaat wordt gebonden aan plasma-eiwitten met 12% tot 15%, onafhankelijk van de concentratie. Dexmethylfenidaat vertoont een distributievolume van 2,65 ± 1,11 L / kg.

eliminatie

plasmaconcentraties dexmethylfenidaat dalen monofasisch na orale toediening van Focalin XR. De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van dexmethylfenidaat was ongeveer 3 uur bij gezonde volwassenen. Pediatrische patiënten hebben de neiging om iets kortere halfwaardetijden met een gemiddelde van 2 tot 3 uur. Dexmethylfenidaat werd geëlimineerd met een gemiddelde klaring van 0,40 ± 0.12 L/uur / kg na intraveneuze toediening.

metabolisme

bij mensen wordt dexmethylfenidaat voornamelijk gemetaboliseerd via de-esterificatie tot D-α-fenyl-piperidine azijnzuur (ook bekend als d-ritalinezuur). Deze metaboliet heeft weinig of geen farmacologische activiteit. Er is geen in vivo interconversie naar het l-threo-enantiomeer.

excretie

Na orale toediening van radioactief gelabeld racemisch methylfenidaat bij mensen werd ongeveer 90% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine. De belangrijkste urinemetaboliet van racemisch (d,l-) methylfenidaat was d,l-ritalinezuur, verantwoordelijk voor ongeveer 80% van de dosis. De uitscheiding in de urine van de moederverbinding was verantwoordelijk voor 0,5% van een intraveneuze dosis.

onderzoeken bij specifieke populaties

mannelijke en vrouwelijke patiënten

na toediening van Focalin XR was de eerste piek (Cmax1) gemiddeld 45% hoger bij vrouwen. Het interpeak minimum en de tweede piek waren ook iets hoger bij vrouwen, hoewel het verschil niet statistisch significant was, en deze patronen bleven zelfs na gewichtsnormalisatie.

ras of etnische groepen

Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van Focalin XR om etnische variaties in farmacokinetiek te detecteren.

pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van dexmethylfenidaat na toediening van Focalin XR is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 18 jaar. Toen een gelijkaardige formulering van racemic methylphenidate in 15 patiënten tussen 10 en 12 jaar oud, en 3 patiënten met ADHD tussen 7 en 9 jaar oud werd onderzocht, was de tijd aan de eerste piek gelijkaardig, hoewel de tijd tot het tussen piekminimum, en de tijd tot de tweede piek vertraagd en variabeler in pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen waren. Na toediening van dezelfde dosis aan pediatrische patiënten en volwassenen waren de concentraties bij pediatrische patiënten ongeveer tweemaal de concentraties die bij volwassenen werden waargenomen. Deze hogere blootstelling is bijna volledig toe te schrijven aan een kleinere lichaamsgrootte aangezien er geen relevante leeftijdgerelateerde verschillen in de farmacokinetische parameters van dexmethylfenidaat (d.w.z. klaring en distributievolume) worden waargenomen na normalisatie op DOSIS en gewicht.

patiënten met nierinsufficiëntie

Er is geen ervaring met het gebruik van Focalin XR bij patiënten met nierinsufficiëntie. Aangezien renale klaring geen belangrijke eliminatieroute voor methylfenidaten is, zal een nierfunctiestoornis naar verwachting weinig effect hebben op de farmacokinetiek van Focalin XR.

patiënten met leverinsufficiëntie

Er is geen ervaring met het gebruik van Focalin XR bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Geneesmiddelinteractiestudies

methylfenidaat wordt niet in klinisch relevante mate gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen. Inductoren of remmers van CYP ‘ s zullen naar verwachting geen relevante invloed hebben op de farmacokinetiek van methylfenidaten. Omgekeerd gaven de D-en l-enantiomeren van methylfenidaat geen relevante remming van CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A. Klinisch verhoogde gelijktijdige toediening van methylfenidaat de plasmaconcentraties van het CYP2D6-substraat desipramine niet.