Genetic Testing for ALS

geschreven door Mara Gaudette, MS, Genetic Counselor
voorheen van Northwestern University
bijgewerkt in november 2004 door Lisa Dellefave

Q. is als erfelijk? A. ALS is direct erfelijk in slechts in een klein percentage van de families. De meerderheid van de patiënten met volwassen ALS (90%) heeft geen familiegeschiedenis van ALS en is aanwezig als een geïsoleerd geval. Dit wordt sporadische ALS (SALS) genoemd, en hoewel er waarschijnlijk een genetische aanleg betrokken is, wordt SALS niet direct geërfd in een familie. Zeldzame uitzonderingen zijn wanneer familiale ALS (FALS) wordt gemaskeerd als gevolg van een onvolledige familiegeschiedenis, zoals wanneer de patiënt wordt geadopteerd of de ouders van de patiënt overleden op een jonge leeftijd. De resterende 10% van de personen met ALS heeft een naaste tweede familielid met ALS, die wordt aangeduid als familiale ALS (FALS).

momenteel is de familiegeschiedenis het beste hulpmiddel om onderscheid te maken tussen SALS en FALS. Een neuroloog of genetische counselor zal vragen of iemand anders ooit is gediagnosticeerd met ALS, en of iemand anders in de familie had progressieve lopen of spraakproblemen. Als dat zo is, zullen ze waarschijnlijk aanvullende vragen stellen om te zien of de gezondheidsproblemen gerelateerd waren aan ALS of een aantal andere oorzaken. Ze zullen ook informeren over de leeftijden dat familieleden overleden om te zien of er naaste familieleden overleden op jonge leeftijd, wat betekent dat een lange gezondheidsgeschiedenis is niet beschikbaar. Het is heel gebruikelijk om beperkte informatie over iemands familie te hebben, maar de meeste families kunnen nog steeds gerustgesteld worden omdat de meerderheid van de gevallen van ALS niet erfelijk zijn. Oudere familieleden zijn vaak goede bronnen van familiegeschiedenis informatie, en medische dossiers kunnen vaak worden verkregen met behulp van een ziekenhuis medische release formulier.

Q. Hoe wordt FALS geërfd?

A. Om deze vraag te beantwoorden, is het nuttig achtergrondinformatie over genetica te herzien, aangezien deze betrekking heeft op FALS. Elke cel in het menselijk lichaam bevat genen. Genen hebben vele functies. Sommige genen dragen bij aan eigenschappen zoals oog-en haarkleur, terwijl andere genen verantwoordelijk zijn voor het maken van eiwitten die bepalen hoe ons lichaam bloed circuleert of zenuwsignalen naar spieren stuurt. Wanneer een gen wordt verstoord door een verandering in de sequentie (genmutatie genoemd), kan het gen niet correct functioneren.
genen zijn verpakt in chromosomen. Chromosomen zijn aanwezig in paren. De genen die binnen chromosomen verblijven zijn daarom ook aanwezig in paren. In elk chromosoompaar wordt één chromosoom geërfd van de moeder en één chromosoom wordt geërfd van de vader. We hebben 23 paar chromosomen, wat ons een totaal aantal van 46 chromosomen geeft. De eerste 22 paren zijn de genummerde chromosomen waarin zowel mannen als vrouwen ze gemeen hebben. Alleen het 23ste paar verschilt tussen mannetjes en vrouwtjes omdat dit paar het geslachtschromosoom is waar vrouwtjes meestal twee Xs hebben en mannetjes een X en een Y.
er zijn ten minste 3 verschillende overervingspatronen voor FALS. Het meest voorkomende overerving patroon voor FALS wordt autosomaal dominant genoemd. Autosomaal betekent dat het even waarschijnlijk is dat een vrouw of Man de genmutatie voor FALS zou erven omdat het gen zich op een genummerd chromosoom bevindt dat zowel mannen als vrouwen gemeenschappelijk hebben. Dominant verwijst naar het feit dat een persoon slechts één gen nodig heeft om een mutatiecodering voor FALS te hebben om een verhoogd risico voor ALS te hebben. Dus iemand met FALS zou één gen met een mutatie hebben en één gen zonder mutatie. Daarom heeft een kind geboren aan iemand die FALS heeft een 50% kans om de Fals genmutatie te erven en omgekeerd, een 50% kans om de Fals genmutatie niet te erven. De 1 op 2, of 50% kans, komt van het feit dat ouders willekeurig slechts één lid van hun genpaar doorgeven, zodat ofwel het gen met de mutatie wordt doorgegeven of het gen zonder de mutatie wordt doorgegeven. Hoewel ouders zich vaak verantwoordelijk voelen voor de gezondheid van hun kinderen, hebben ze geen controle over het gen dat ze doorgeven, net zoals hun ouders geen controle hadden over het gen dat ze aan hun kind hebben doorgegeven. Het is ook belangrijk om te onthouden dat het erven van het gen voor FALS op geen enkele manier garandeert dat een persoon symptomen van ALS zal ontwikkelen. Als een kind de genmutatie voor ALS niet erft, kunnen ze het niet doorgeven aan hun kinderen.

Q. Is er een genetische test voor FALS?

A. Ja, Hoewel genetische tests in fal ‘ s nog beperkt zijn. Veranderingen in één gen op chromosoom #21 en genoemd superoxide dismutase (SOD1) zijn gevonden in ongeveer 20% van families met FALS. Het SOD1-gen bestaat uit vijf gebieden die exons worden genoemd. Als je aan je genetisch materiaal denkt als een reeks letters die samen een boek met instructies voor het menselijk lichaam vormen, is het SOD1-gen één hoofdstuk en bestaat uit 5 verschillende pagina ‘ s. SOD1 ‘ s normale rol is het ontgiften van stoffen die vrije radicalen worden genoemd, die schadelijk kunnen zijn voor cellen. Veranderingen in het SOD1 gen worden verondersteld om een nieuwe maar nog niet gedefinieerde functie te creëren die giftig is voor motorneuronen. Meestal worden SOD1-veranderingen overgeërfd op een autosomaal dominante manier.

prenatale genetische testtechnologie voor de SOD1 mutatie bestaat. Patiënten en hun families moeten vragen en zorgen te bespreken met hun neuroloog en genetische counselor voor meer informatie over deze complexe en persoonlijke kwestie.van bijzonder belang is dat de meerderheid van de families met FAL ‘ s (80%) geen verandering zal hebben in hun SOD1 gen en daarom is een normale SOD1 genetische test niet informatief in een familie waar een SOD1 verandering niet is vastgesteld. Hoewel onderzoekers ijverig op zoek zijn naar andere genen, is er op dit moment geen genetische tests om niet-SOD1 families aan te bieden. Daarom is de bepaling dat een individu FALS heeft meestal gebaseerd op familiegeschiedenis in plaats van een genetische test.

Q. diagnosticeert een genetische test ALS?

A. nr. Aangezien de overgrote meerderheid van de patiënten niet het erfelijke type ALS hebben, wordt de diagnose van ALS niet bepaald door een genetische test. In plaats daarvan, een neuroloog maakt de diagnose na een herziening van de symptomen van een persoon, een neurologisch onderzoek, en resultaten op zenuw en spierfunctie testen. Klinisch gezien zijn FALS en SALS in principe identiek.

Q. Wie is geschikt voor genetische tests?

A. iedereen die symptomen van ALS heeft naast een familiegeschiedenis van ALS, zoals een ouder, grootouder, tante of oom, of een broer of zus. Bovendien, als iemands familiegeschiedenis onbekend is of een ouder overleed op jonge leeftijd, is het testen ook geschikt. Echter, slechts ongeveer 2% van alle patiënten met ALS zal een SOD1 genetische verandering hebben. Die patiënten met ALS zonder familiegeschiedenis kunnen ook genetische tests worden aangeboden, maar het is uiterst belangrijk dat het wordt aangeboden in de context van genetische counseling of discussie met een neuroloog over de implicatie van het vinden van een mutatie, aangezien een mutatie zou betekenen dat de ALS nu erfelijk is in een ogenschijnlijk sporadische situatie.

Q. Wat zouden de resultaten van de genetische test mij vertellen?

A. een positieve test betekent dat de genetische oorzaak van FALS is vastgesteld. De onderzoekers hebben een muismodel met dezelfde genetische verandering ontwikkeld zodat zij beter kunnen begrijpen hoe een verandering in het SOD1 gen tot de symptomen van ALS kan leiden. Op dit moment worden nieuwe therapieën getest op dit diermodel om de progressie van ALS te vertragen of te stoppen. Hoewel nog in de verre toekomst, gentherapie om de genetische verandering te corrigeren wordt ook onderzocht. Een positieve test verandert de medische behandeling op dit moment niet en kan al dan niet voorspellende informatie opleveren. Hoewel de overerving al kan worden vastgesteld door de familiegeschiedenis, kan een individu voelen verder belast door te leren ze dragen een verandering in hun SOD1 gen als zorgen voor kinderen weer opduiken. Anderen geven de voorkeur aan deze kennis en kunnen zich getroost voelen dat er veel onderzoek specifiek gericht is op ALS veroorzaakt door veranderingen in het SOD1 gen. een negatieve test betekent alleen dat de genetische oorzaak van ALS niet is vastgesteld. Dit sluit familiale ALS echter niet uit, aangezien er nog andere niet geïdentificeerde genen zijn die ALS veroorzaken in 80% van de Fals-families.

Q. Als ik een familiegeschiedenis van FALS heb, moet ik dan een genetische test laten doen, zelfs als ik geen symptomen heb?

A. Deze situatie wordt presymptomatische testen genoemd. De beslissing om presymptomatische genetische tests te hebben is zeer gepersonaliseerd en vaak zullen individuen in dezelfde familie het oneens zijn of ze het moeten nastreven. Nochtans, om de test zinvol te zijn, moet een genetische verandering in het SOD1 gen eerst in een familielid worden gevonden die met ALS wordt beà nvloed. Wanneer een SOD1 verandering niet wordt geïdentificeerd bij een symptomatische persoon, is presymptomatische genetische testen niet beschikbaar voor andere familieleden, omdat de ALS wordt veroorzaakt door een ongeïdentificeerd gen, dus kunnen we er niet op testen. de voordelen van presymptomatische genetische tests in ALS worden beperkt door de afwezigheid van preventieve behandeling, het onvermogen om de leeftijd te voorspellen waarop iemand die een gendrager is ALS zal krijgen, of zelfs dat een gendrager zeker ALS zal krijgen. Aangezien zowel een negatief of positief presymptomatisch testresultaat in een bekende SOD1-familie een grote emotionele impact kan hebben, is genetische en psychologische counseling gewoonlijk vereist alvorens dergelijke tests te ondergaan (een presymptomatisch genetisch testprotocol wordt meestal gevolgd). De individuen overwegen vaak hoe de informatie die zij wel of niet het predisponerende gen erven hun leven zou beà nvloeden, wie zij over de resultaten zouden vertellen, en hoe relaties afhankelijk van de resultaten kunnen veranderen. mensen die leren dat ze de SOD1 verandering niet dragen, voelen zich vaak opgelucht, hoewel ze zich soms kunnen afvragen waarom ze ontsnapten terwijl een ander familielid dat niet deed. Ze kunnen spijt hebben van eerdere beslissingen die zijn genomen op basis van de veronderstelde risicostatus, of het moeilijk vinden om dat deel van hun identiteit los te laten. Leren dat men een predisponerend gen draagt, is meestal moeilijker en die persoon kan voortdurende professionele ondersteuning nodig hebben. Dubbelzinnigheid is niet volledig gewist als de vraag kan veranderen van draag ik het gen naar Wanneer of krijg ik symptomen? De betrokkenheid bij vrienden en familie kan worden versterkt. Kennis van de tests door verzekeringsmaatschappijen of werkgevers is echter een zorg met betrekking tot de toekomstige dekking. Een genetische adviseur kan de kwesties die bij presymptomatic het testen worden betrokken verder bespreken.

Q. Hoe wordt de genetische test uitgevoerd?

A. een bloedmonster wordt genomen en naar een gespecialiseerd laboratorium gestuurd waar het genetische materiaal, ook wel DNA genoemd, wordt verwijderd. Speciale laboratoriumtechnieken maken het mogelijk om het SOD1-gen te repliceren en vervolgens te testen. Een vorm van het testen is runnign de steekproef op een gel om een reeks banden te produceren. Als er een genetische verandering aanwezig is, zullen de banden zich op een andere plaats bevinden dan een controlemonster, waarvan bekend is dat het geen genetische verandering in het SOD1-gen heeft. Deze methode wordt genoemd enige bundel Bouw polymorfisme of SSCP voor kort. Een andere methode genoemd het rangschikken kan ook worden gebruikt om Of aanvankelijk resultaten te testen of te bevestigen. Het rangschikken kan DNA op een fijnere schaal bekijken door de daadwerkelijke brieven van het “instructieboek” te tonen zodat de veranderingen kunnen worden gezien.

Q. Hoe lang duurt de genetische test?

A. Omdat vijf verschillende delen van het SOD1 gen bekeken moeten worden, duurt het testen meestal ongeveer 2-3 maanden. De kosten zijn ongeveer $300-500 afhankelijk van het klinische laboratorium dat het testen doet.voor meer informatie kunt u contact opnemen met: Sandra Donkervoort, M. S. Genetic Counselor Neuromuscular Disorders Program Northwestern University Feinberg School of Medicine 300 East Superior Street Tarry Building 13-715 Chicago, IL 60611 Tel.: 312-503-0154 [email protected]
Fax: 312-908-0865
http://www.neurogenetics.northwestern.edu/