Het meten van de uitstroom van kamerwater

de productie, circulatie en drainage van kamerwater in en uit de voorste oogkamer houden de IOD op een relatief constant niveau (dynamica van kamerwater) (figuur 1). Wanneer de druk hoger is dan normaal, bevindt het probleem zich gewoonlijk in de weefsels van de drainagewegen, een gebied dat door vele IOP-verlagende drugs, chirurgische procedures, en drainageapparaten wordt gericht. Waterige humor drainage wordt gemeten door verschillende methoden, elk met voordelen en inherente zwakke punten. Inzicht in de beperkingen van elke methode zorgt voor een juiste interpretatie van de resultaten van klinische proeven en dierstudies.

trabeculaire uitstroom faciliteit
overzicht
het trabeculaire netwerk biedt een zekere weerstand tegen de uitstroom van kamerwater die nodig is om een steady-state IOD te handhaven. De inverse van deze weerstand is trabeculaire uitstroom faciliteit, een maat voor de naleving van de trabeculaire mazen.

technieken voor het meten van de Uitstroomfaciliteit
tonografie
onderzoekers gebruiken een Schiotz tonometer (Figuur 2) of de tonografie-instelling op een pneumotometer om de uitstroomfaciliteit op een niet-invasieve manier te bepalen. Tonografie werd oorspronkelijk in 1940s1 ontwikkeld om de uitstroomfaciliteit bij patiënten te beoordelen en bij de diagnose van glaucoom te helpen. Een waarde van minder dan 0,2 µL/min per mm Hg werd over het algemeen geacht binnen het glaucomateuze bereik te liggen. Hoewel gebruikt in de jaren 1960 en 1970, wordt de methode zelden gebruikt vandaag in routine klinische praktijk vanwege zijn slechte nauwkeurigheid bij het identificeren van gevallen van glaucoom. Tonografie toont grote variatie onder gezonde proefpersonen en bij dezelfde patiënt in de loop van verschillende bezoeken. Niettemin blijft het een waardevol onderzoeksinstrument in studies van de dynamiek van waterige humor in menselijke en dierlijke ogen.

De tonografie procedure omvat het plaatsen van een sonde van een tonometer met een gekalibreerd gewicht op de verdoofde cornea van de liggende proefpersoon gedurende 2 of 4 minuten. Het gewicht zorgt ervoor dat de IOD aanvankelijk stijgt, maar na verloop van tijd neemt de druk langzaam af, omdat waterige humor met een verhoogd tempo uit de voorste kamer naar de drainagewegen afvoert. De daling van de IOD tijdens de meting wordt verondersteld uitsluitend te worden veroorzaakt door verhoogde afvoer van kamerwater uit het trabeculaire netwerk, de drukafhankelijke route. De afvoersnelheid van de vloeistof uit het oog tijdens de test wordt bepaald aan de hand van referentietabellen.1 Uitstroomfaciliteit is de verhouding van het debiet (van tabellen) tot de verandering in druk (bepaald door tonometrie). Als de IOD tijdens de test weinig afneemt, zou de vloeistofstroom uit de tabellen klein zijn en zou de trabeculaire uitstroomfaciliteit laag zijn. Dit wordt verwacht in ogen met oculaire hypertensie met of zonder glaucoom.

een belangrijke factor die van invloed is op de tonografie is oculaire stijfheid. Deze factor is een maat voor de weerstand die het oog uitoefent tegen opzwellende krachten. Hoe stijver het oog, hoe groter de oculaire stijfheid, met meer kracht nodig om het hoornvlies te inspringen. Oculaire stijfheid neemt met 25% toe bij oudere versus jongere mensen.2,3 omdat oudere ogen daarom minder compliant zijn dan jongere ogen, zijn metingen van de uitstroomfaciliteit beoordeeld met tonometrie lager bij oudere personen op basis van verhoogde oculaire stijfheid in plaats van een echte vermindering van de uitstroomfaciliteit. Tonografie uitgevoerd met een inkeping tonometer (Schiotz) (Figuur 2) gaat ervan uit dat de verandering in druk, als functie van de tijd, is gebaseerd op de nauwkeurigheid van de oculaire-rigiditeitscoëfficiënt tijdens de meting. De tonografie van de indrukking compenseert individuele variaties in oculaire stijfheid niet. Tonografie beoordeeld met een pneumatische tonografie-eenheid wordt minder beïnvloed door oculaire stijfheid dan de Schiotz-eenheid, omdat de sonde die op het oog wordt geplaatst een relatief kleinere hoornvliesinsprong creëert. Beide instrumenten leiden een verandering in flow af van standaardtabellen.

Uitstroomfaciliteit gemeten door tonografie (cton) omvat pseudofaciliteit (CPS) en uveosclerale uitstroomfaciliteit (Cfu) naast trabeculaire uitstroomfaciliteit (Ctrab), zoals in vergelijking nr. 1:

Cton = Ctrab + Cfu + Cps.

Cfu is de faciliteit van vloeistofstroom door de ciliaire spier. Deze faciliteit is ongeveer 10-voudig minder dan trabeculaire uitstroom faciliteit. Pseudofaciliteit is de faciliteit van de stroom van waterige humor van de achterste kamer in de voorste kamer als gevolg van de probe-geïnduceerde toename van IOD. Een aanname in tonografie is dat de snelheid van waterige humor instroom in de voorste kamer tijdens de meting onveranderd blijft door de toegepaste druk (dat wil zeggen, pseudofaciliteit is nul). Als de pseudofaciliteit en / of de uveosclerale uitstroomfaciliteit tijdens de meting wordt verstoord, mag een verandering in de tonografische uitstroomfaciliteit niet wijzen op een verandering in de werkelijke trabeculaire uitstroomfaciliteit.

Fluorofotometrie
Fluorofotometrie biedt een andere manier om de uitstroomfaciliteit te beoordelen.4 waterige stroom (F) wordt bepaald door het meten van de verdwijning snelheid van een tracer uit de voorste kamer. Vervolgens wordt een waterige stroomonderdrukker zoals acetazolamide, dorzolamide of timolol gegeven om de IOD en waterige stroom te verminderen. Brimonidine en apraclonidine zijn niet geschikt voor dit doel, omdat deze geneesmiddelen zowel de uitstroom als de waterstroom beïnvloeden. De drug-veroorzaakte verandering in IOP (IOP2 – IOP1) wordt gemeten door tonometrie, en de verandering in waterige stroom (F2 – F1) wordt gemeten door fluorophotometry. De uitstroomfaciliteit wordt berekend met Vergelijking Nr. 2:

C =(F2-F1) / (IOP2 – IOP1).

c door fluorofotometrie wordt gewoonlijk aangeduid als Cfl.

het belangrijkste voordeel van fluorofotometrie ten opzichte van tonografie is dat fluorofotometrie direct veranderingen in waterstroom meet in plaats van standaardtabellen te verwijzen. Bovendien maken oculaire stijfheid en pseudofaciliteit geen deel uit van de meting, omdat er geen gewicht op het oog wordt aangebracht. De onderzoekers hebben verschillende resultaten gevonden en tot verschillende conclusies komen wanneer het gebruiken van tonografie versus fluorophotometry om uitstroomfaciliteit te beoordelen. Bijvoorbeeld, veranderde 1 week van tweemaal daagse behandeling met apraclonidine niet de uitstroomfaciliteit wanneer gemeten door tonografie, maar het verhoogde uitstroomfaciliteit wanneer gemeten door fluorofotometrie.5 de reden is omdat apraclonidine werd verondersteld om pseudofaciliteit te verminderen, een effect dat de verhoging van trabeculaire uitstroomfaciliteit verborg wanneer gemeten door tonometrie maar niet fluorofotometrie (zie vergelijking Nr. 1). In een ander voorbeeld,is er een van de leeftijd afhankelijke daling in uitstroomfaciliteit wanneer gemeten door tonography3, 6 maar niet fluorophotometry.7 deze discrepantie kan worden veroorzaakt door de verhoogde stijfheid bij oudere versus jongere proefpersonen. De oculaire stijfheid maakt deel uit van de tonografie maar niet van de fluorophotometriemeting.

De fluorofotometrische methode heeft enkele problemen. Ten eerste wordt aangenomen dat uveosclerale uitstroom faciliteit is zeer klein en weinig beïnvloed door de meting. Indien een experimentele manipulatie de uveosclerale uitstroomfaciliteit zou verhogen, zou deze foutief kunnen worden geïnterpreteerd als een toename van de trabeculaire uitstroomfaciliteit. Dit probleem is ook inherent aan de tonografie meting. Ten tweede werkt de methode niet goed in normotensieve ogen waarbij een verandering in IOD door het waterige stroomonderdrukkende middel niet effectief is. Op dezelfde manier werkt tonografie niet goed in normotensieve ogen waarbij de IOD weinig verandert door het gewicht van de sonde. Ten derde, vereist fluorophotometry verscheidene uren voor een volledige bepaling versus 4 minuten voor tonografie.

invasieve methoden
De twee niveaus constante drukperfusie techniek 8 (figuur 3A) is een invasieve procedure die wordt gebruikt om de uitstroom bij onderzoeksdieren te meten. Een naald is bevestigd, via buizen, aan een reservoir van mock waterig humor. De onderzoeker brengt de naald in de voorste kamer en zet de IOD door het niveau van het reservoir boven het oog. Vervolgens meet men de snelheid van de vloeistofstroom in de voorste kamer (F1) die nodig is om een constante IOP (IOP1) te handhaven. Er kunnen verschillende technieken worden gebruikt. De afstand die de vloeistof beweegt in de buis over een bepaalde periode kan worden gemeten, en het volume van de vloeistof kan worden berekend uit de diameter en de lengte van de buis. Het volume wordt gedeeld door de tijd om het debiet op te leveren. Als alternatief, een onderzoeker verzamelt de vloeistof in de buis gedurende een bepaalde periode van tijd en weegt het. Het vloeistofgewicht wordt omgezet in vloeistofvolume en vervolgens gedeeld door de tijd om een debiet te verkrijgen (F1). Eén meet het debiet (F2) dat nodig is om een nieuwe IOP (IOP2) op soortgelijke wijze te handhaven. Vergelijking nr. 2 wordt gebruikt om de uitstroomfaciliteit te berekenen. Deze methodes worden vaak aangewend voor enucleated menselijke ogen maar kunnen niet in klinische studies worden gebruikt.

de flow-to-blood methode is misschien wel de meest nauwkeurige techniek om de trabeculaire uitstroomfaciliteit te beoordelen. Een radioactieve isotoop wordt geïnfundeerd in de voorste kamer bij een ingestelde druk (IOP1) voor een bepaalde periode van tijd. Men verzamelt een bloedmonster met een bepaald tijdsinterval en meet het voor radioactiviteit. Elke radioactiviteit in het bloed wordt verondersteld te zijn afgevoerd uitsluitend via de trabeculaire mazen, en de snelheid van de accumulatie in het bloed wordt verondersteld trabeculaire uitstroom (F1). Vervolgens wordt de isotoop toegediend onder een andere druk (IOP2) en wordt aangenomen dat de nieuwe mate van ophoping van radioactiviteit in het bloed een nieuwe trabeculaire uitstroom (F2) is. Vergelijking nr. 2 wordt gebruikt om de trabeculaire uitstroomfaciliteit te berekenen. Indien zorgvuldig gedaan, deze methode is herhaalbaar en kan worden gebruikt om uitstroom faciliteit te evalueren in de tijd.

de belangrijkste problemen met alle invasieve technieken zijn de directe en indirecte effecten van anesthesie op de IOD en het trauma van het inbrengen van de naald in het oog. Bovendien verwarren oculaire stijfheid, pseudofaciliteit en uveosclerale uitstroomfaciliteit de meting. Een belangrijke aanname met de flow-to-blood methode is dat elke tracer in het bloed komt alleen via de trabeculaire mazen. In werkelijkheid, kan één of andere tracer het bloed via de uveosclerale weg en vortex aderen ingaan, resulterend in een overschatting van trabeculaire uitstroom.

uveosclerale uitstroom
overzicht
uveosclerale uitstroom is de drainage van kamerwater uit de voorste oogkamer in de ciliaire spier, waar het sijpelt uit het oog in verschillende richtingen (figuur 1). De route van uveosclerale uitstroom is anatomisch slecht gedefinieerd, en het debiet is relatief onafhankelijk van de druk.

technieken voor het meten van uveosclerale uitstroom
wiskundige berekening
Op dit moment is de enige niet – invasieve manier om uveosclerale uitstroom (Fu) te beoordelen door middel van wiskundige berekening met behulp van vergelijking nr. 3:

Fu = F-C(IOP-Pv).

waterige humor F) wordt gemeten met fluorofotometrie, uitstroomfaciliteit (C) met een van de eerder beschreven methoden, IOD met tonometrie en episclerale veneuze druk (PV) met venomanometrie.9 een in de handel verkrijgbare venomanometer (Eyetech Ltd., Morton Grove, IL) hecht aan een spleetlamp. Men plaatst het membraan op de punt van het apparaat op het bindvlies in de buurt van de limbus. De gebruiker identificeert de episclerale aderen die aan de conjunctiva ten grondslag liggen met behulp van de spleetlamp biomicroscoop. Men verhoogt de druk in het membraan tot de bisschoppen instorten. De druk die nodig is om het instorten van de vaten te veroorzaken, wordt van de wijzerplaat aan de zijkant van het apparaat afgelezen; het is een maat voor episclerale veneuze druk.

een beperking van de berekeningsmethode voor uveosclerale uitstroom is de grote standaardafwijkingen die worden gegenereerd vanwege de inherente variabiliteit in elke parameter in de vergelijking. Veel proefpersonen zijn nodig om voldoende vermogen te verkrijgen om klinisch relevante verschillen tussen experimentele en controlegroepen te detecteren. Een andere beperking is dat de berekende uveoscleral uitstroom enorm kan variëren afhankelijk van welke waarde van episcleral veneuze druk in de vergelijking wordt gebruikt. Het is moeilijk om een nauwkeurige meting van Pv te verkrijgen. Om deze reden wordt in de vergelijking vaak een waarde van 9 of 10 mm Hg10 gebruikt, waarbij wordt aangenomen dat de waarde in de loop van een studie onveranderd is. Als Pv zou veranderen, zou men onjuiste conclusies kunnen trekken met betrekking tot de oorzaak van een reactie in IOP.

ondanks zijn beperkingen heeft de wiskundige berekening van de uveosclerale uitstroom redelijke verklaringen opgeleverd voor verschillen in IOD met betrekking tot veroudering, farmacologische geneesmiddelen, klinische syndromen en chirurgische procedures. Uiteindelijk zijn het de relatieve veranderingen in de uveosclerale uitstroom, niet noodzakelijkerwijs de absolute waarde ervan, die van groter klinisch belang zijn. Bijvoorbeeld, heeft het onderzoek exfoliation syndroom getoond om met verminderde uveoscleral uitstroom te worden geassocieerd wanneer vergeleken met leeftijd-aangepaste, gezonde controleonderwerpen.Vanuit een fysiologisch perspectief zou het beter zijn om het gebied van pathologie te behandelen dan simpelweg het medicijn voor te schrijven met het beste effect op IOD. Als klasse kunnen prostaglandine-analogen een goede behandeling zijn voor exfoliatiesyndroom, omdat de uveosclerale uitstroom is verhoogd bij patiënten die met deze geneesmiddelen worden behandeld.12

invasieve methoden
Twee invasieve methoden worden gebruikt om de uveosclerale uitstroom te meten. Ze zijn directer dan de wiskundige berekening, maar ze kunnen niet worden gebruikt in klinische studies. De “intracamerale tracer methode” (figuur 3B) impliceert infusing een radioactieve of fluorescente tracer in de voorste kamer bij een ingestelde druk en voor een specifieke periode. De totale hoeveelheid tracer die gedurende het gespecificeerde tijdsinterval in de uvea en de sclera wordt aangetroffen, wordt verondersteld uveosclerale uitstroom te zijn. Als het tijdsinterval te groot is, kan één of andere tracer de wereldbol verlaten en aan analyse worden verloren. Onder deze omstandigheden zou de uveosclerale uitstroom worden onderschat. Enucleatie van het oog maakt deze methode onherhaalbaar.

de “indirecte isotopenmethode” omvat het injecteren van een radioactieve tracer in de voorste kamer en het controleren van de snelheid van het verschijnen van de tracer in het bloed (trabeculaire uitstroom) en de snelheid van het verdwijnen van de tracer uit de voorste kamer (waterige stroom). Uveosclerale uitstroom is het verschil tussen waterige stroom en trabeculaire uitstroom. Deze methode is voordelig omdat veranderingen in uveosclerale uitstroom na verloop van tijd kunnen worden beoordeeld. De invasieve aard ervan sluit het gebruik ervan in klinische studies echter uit.

samenvatting
er zijn veel methoden beschikbaar om de uitstroom van waterig humor te beoordelen. De niet-invasieve methoden zijn indirect, zeer variabel, en beladen met vele beperkingen en aannames. De invasieve methodes vereisen anesthesie, kunnen het oog beschadigen, zijn gewoonlijk terminaal, en zijn ook beladen met beperkingen en veronderstellingen. Niettemin, zijn deze methodes waardevolle hulpmiddelen in de studie van uitstroom in het gezonde en het zieke oog. Ze hebben artsen voorzien van een beter begrip van ziekten die invloed hebben op en behandelingen die IOD verminderen. Dergelijke informatie kan nuttig zijn bij het selecteren van specifieke behandelingen of combinaties van behandelingen voor glaucoom of oculaire hypertensie.

Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door een onbeperkte subsidie van Research to Prevent blindheid, Inc. (New York, NY).Carol B. Toris, PhD, is Professor en directeur van Glaucoomonderzoek voor de afdeling Oogheelkunde en visuele Wetenschappen aan de Universiteit van Nebraska Medical Center in Omaha. Zij erkende geen financieel belang in de hierin genoemde producten of bedrijven. Dr. Toris kan worden bereikt op (402) 559-7492; [email protected].

Carl B. Camras, MD, is Professor en directeur van de glaucoom Service en is voorzitter van de afdeling Oogheelkunde en visuele Wetenschappen aan de Universiteit van Nebraska Medical Center in Omaha. Hij erkende geen financieel belang in de hierin genoemde producten of bedrijven. Dr. Camras kan worden bereikt op (402) 559-4276; [email protected].

1. Friedenwald JS. Enkele problemen met de kalibratie van tonometers. Am J Ophthalmol. 1948;31:935-944.
2. Armaly MF. De consistentie van de kalibratie van 1955 voor verschillende tonometer gewichten. Am J Ophthalmol. 1959;48:602-611.
3. Gaasterland D, Kupfer C, Milton R, et al. Onderzoek naar de dynamiek van kamerwater bij de mens. VI. effect van leeftijd op parameters van intraoculaire druk in normale menselijke ogen. Exp Eye Res. 1978; 26: 651-656.
4. Hayashi M, Yablonski ME, Novack GD. Trabeculaire uitstroom faciliteit bepaald door fluorofotometrie in menselijke proefpersonen. Exp Eye Res. 1989; 48: 621-625.
5. Toris CB, Tafoya me, Camras CB, Yablonski ME. Effecten van apraclonidine op de dynamiek van waterig humor in menselijke ogen. Exp Eye Res. 1989; 48: 621-625.
6. Becker B. De afname in waterige secretie en uitstroom faciliteit met de leeftijd. Am J Ophthalmol. 1958;46:731-736.
7. Toris CB, Yablonski ME, Wang Y-L, Camras CB. Waterige humor dynamiek in het verouderende menselijk oog. Am J Ophthalmol. 1999;127:407-412.
8. Bárány EH. Gelijktijdige meting van het veranderen van de intraoculaire druk en uitstroomvoorziening in de vervet monkey door constante drukinfusie. Investeer Ophthalmol. 1964;3:135-143.
9. Zeimer RC, Gieser DK, Wilensky JT, et al. Een praktische venomanometer. Meting van episclerale veneuze druk en beoordeling van het normale bereik. Arch Ophthalmol. 1983;101:1447-1449.
10. Brubaker RF. Bepaling van episcerale veneuze druk in het oog. Een vergelijking van drie methoden. Arch Ophthalmol. 1967;77:110-114.
11. Johnson T, Fan S, Toris CB, Camras CB. Uveosclerale uitstroom is verminderd bij exfoliatie syndroom. Paper presented at: the Arvo Annual Meeting; May 2, 2006; Fort Lauderdale, FL.
12. Weinreb RN, Toris CB, Gabelt BT, et al. Effecten van prostaglandinen op de uitstroomwegen van waterig humor. Surv Ophthalmol. 2002; 47:S53-S64.