Het vreemde geval van Premarin

tot 1986 was Premarin niet zo belangrijk. Geïsoleerd van drachtige merries, werd het complexe mengsel dat nu meer dan 50 oestrogenen bevat in 1942 geïntroduceerd door Wyeth Ayerst (nu een divisie van Amerikaanse thuisproducten, gevestigd in Philadelphia) als behandeling voor opvliegers en andere symptomen van de menopauze. Het was een succesvol product voor de fabrikant, maar de beste dagen moesten nog komen.in 1986 kondigde de FDA aan dat Premarin en andere kortdurende oestrogenen effectief waren in het bestrijden van botverlies geassocieerd met osteoporose. Plotseling was een medicijn dat vrouwen op korte termijn overnamen de keuze voor een langdurig, chronisch probleem.”er was voor niemand een grote markt om iets aan te doen totdat Premarin de osteoporose indicatie kreeg”, zegt Kenneth Phelps, vice president of clinical operations bij Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed had een generieke versie van Premarin, eenvoudig bekend als geconjugeerde oestrogenen USP, die het hoopte te exploiteren in deze nieuw ontdekte niche. “De markt barstte open, en Premarin greep de dag. letterlijk elke postmenopauzale vrouw zou voor de rest van haar leven Premarin moeten nemen,” zegt Phelps.de nieuwe indicatie beloofde een duizelingwekkende markt, maar bracht ook een wetenschappelijk debat op gang. Plotseling werd de FDA geconfronteerd met een heksenbrouwproduct waarvan was aangetoond dat het veilig en effectief was voor kortdurend gebruik, maar dat verder slecht werd begrepen. Initiële testen toonden aan dat Premarin tabletten een biobeschikbaarheidspatroon met langzame afgifte volgden, terwijl de bestaande generieke geneesmiddelen onmiddellijk werden vrijgegeven. ” Ze zeiden: ‘whoops, dat kunnen we niet hebben omdat er veel kan zijn, ’ ” zegt Phelps.”We hadden verklaard dat de generica uitwisselbaar waren met Premarin, maar toen we het bekeken vanuit het oogpunt van de wetenschap, was dat niet het geval,” zegt Janet Woodcock, directeur van het FDA’ s Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

het Geneesmiddelenbureau begon onmiddellijk met het bepalen van de biologische beschikbaarheid van Premarin en zijn farmaceutische eigenschappen. De resultaten leidden tot een lange strijd tussen leden van de generieke industrie, Wyeth Ayerst, en de FDA. Women ‘ s advocacy groepen kregen in op de wet ook, omdat de uitkomst van de strijd zou bepalen de toekomstige alternatieven voor een drug waarvan de verkoop aan Amerikaanse vrouwen overschreden $1,5 miljard in 1999.

een andere standaard
toen Premarin in 1942 werd geïntroduceerd, vereiste de federale wet Wyeth Ayerst alleen zijn veiligheid te bewijzen, niet zijn werkzaamheid. Maar in reactie op de 1962 wijzigingen aan de Food, Drug, en Cosmetic Act, de FDA onderzocht bestaande producten. In 1972 publiceerde het Agentschap een federaal Register bericht dat Premarin en andere oestrogeenproducten effectief waren geweest bij de behandeling van symptomen van de menopauze. Het agentschap besloot ook dat twee oestrogenen-estronesulfaat en equilinesulfaat-primair verantwoordelijk waren voor de activiteit van Premarin, en het legde de basis voor verkorte New Drug Application (ANDA) inzendingen van generieke versies.

maar het onderzoek van de jaren tachtig schetste een ander beeld. De onmiddellijke bevinding was een ongelijkheid in de biologische beschikbaarheid tussen Premarin en zijn generieke versies, maar de complexiteit van het mengsel—Premarin kan 50 of meer oestrogenen met een bepaald niveau van biologische activiteit bevatten—al snel twijfel werpen over de vraag of de generieke versies van het geneesmiddel waren echte farmaceutische equivalenten.de FDA voerde gedetailleerde analyses uit van de bloed-en urineconcentraties van oestrogenen bij vrouwen die Premarin gebruikten en concludeerde uiteindelijk dat de synthetische generica die toen op de markt waren, niet langer als generica konden worden beschouwd.in 1991 liet de FDA de bom vallen en trok de goedkeuring van alle ANDAs voor generieke oestrogenen in, waardoor Premarin weer alleen op de markt kwam. Dat liet bedrijven als Barr Laboratories en Duramed, die generica van het medicijn hadden geproduceerd, in de kou staan. In 1992 bracht de Amerikaanse Pharmacopeia een monografie uit waarin staat dat drie extra oestrogenen in een generieke versie moeten worden opgenomen.de verleiding van een aandeel in de enorme markt van Premarin dreef Duramed en Barr ertoe het opnieuw te proberen, en beide ondernemingen dienden in respectievelijk 1994 en 1995 nieuwe Enas in. “ het zou een moeilijke prestatie zijn om een product te krijgen dat bio-equivalent zou zijn aan Premarin. Het was duur en hoog risico, en Barr en Duramed waren de enige twee strijders die geïnteresseerd waren om het een kans te geven,” zegt Duramed ‘ s Phelps.

het goede nieuws was dat de ANDA alleen het aantonen van bio-equivalentie en adequate productiecontroles vereiste, en geen aanvullend bewijs van werkzaamheid.

het slechte nieuws was dat er meer wegblokkades in het verschiet lagen. In 1995 had Barr Laboratories een synthetisch ontwikkeld dat oestronesulfaat en equilinesulfaat bevatte en een ANDA in juli van dat jaar indiende. Maar in November 1994 diende Wyeth Ayerst—die zelf onderzoek had gedaan naar de componenten van Premarin—een burgerpetitie in bij de FDA, waarin hij beweerde dat het een andere kritische component van Premarin had gevonden: delta-8,9-dehydroestron sulfaat (DHES). Het bedrijf had gewerkt aan het project nog voordat de FDA vroeg het om de ingrediënten van Premarin karakteriseren in de vroege jaren 1990, zegt Mike Dey, president van ESI Lederle (St. Davids, PA), een divisie van Wyeth Ayerst, waarvan het moederbedrijf American Home Products is.”we waren bang dat het Agentschap een andere standaard zou toepassen voor geconjugeerde oestrogenen dan voor andere generieke geneesmiddelen, vanwege de complexiteit van het product . . . dat ze zouden kijken naar het oplossen van dit door het verlagen van de normen in plaats van het werken door de moeilijke wetenschappelijke vragen om ervoor te zorgen dat de normen consistent zijn voor alle producten,” zegt Dey. Osteoporose is een bijzonder probleem omdat het een zogenaamde stille ziekte is die zich niet openbaart tot het begin van botzwakte. “Omdat het stil is, weten vrouwen niet of de therapie niet werkt totdat hun botten breken. Als het bureau zijn normen zou versoepelen, konden vrouwen er niet meer zeker van zijn dat ze de effectiviteit kregen die nodig was om hen te beschermen tegen osteoporose,” zegt Ley.

de firma had preklinisch bewijsmateriaal verzameld en twee klinische onderzoeken uitgevoerd waaruit bleek dat DH ‘ s een uniek klinisch profiel hadden. De FDA nam de nieuwe informatie in overweging, en in juli 1995 verklaarde het Bureau vruchtbaarheid en Gezondheid Drugs Adviescomité dat niemand had aangetoond of estronesulfaat en equilinesulfaat voldoende waren om de activiteit van Premarin te verklaren. Het bureau nam vervolgens een ongebruikelijke houding aan door te besluiten de lasten op de fabrikanten van generieke geneesmiddelen te leggen om te bewijzen dat hun producten farmaceutisch gelijkwaardig waren aan Premarin.in 1997 “veranderde de FDA opnieuw haar positie en zei dat alleen een natuurlijk product voldoende is”, zegt Bruce L. Downey, voorzitter en CEO van Barr Laboratories.

dit standpunt werd uiteengezet in een memo van mei 1997. Toch is de FDA niet lichtvaardig tot die beslissing gekomen. Een filosofisch debat woedde binnen de organisatie, volgens Roger L. Williams, die de directeur van het Bureau voor generieke geneesmiddelen was in de vroege jaren 1990 en later een adjunct-directeur van de CDER van 1994 tot dit jaar, toen hij werd benoemd tot CEO en executive vice president van de U. S. Pharmacopeia.

” concludeerde dat . . . de last ligt bij de generiek om de farmaceutische equivalentie aan te tonen”, zegt Williams. “Ik zou zeggen dat de pionier altijd de bewijslast heeft, dat wat er ook in zit, datgene is wat veiligheid en werkzaamheid creëert. Een deel van het probleem was dat Premarin werd goedgekeurd op een moment dat (de overheid) alleen bewijs van veiligheid vereiste, niet werkzaamheid. Toen de FDA de werkzaamheidsstatus van Premarin in 1971 verbeterde, concludeerde het Agentschap dat twee primaire ingrediënten de werkzaamheid creëerden.”

Williams kon zijn collega ‘ s niet overtuigen. ” Dus in sommige opzichten is de last op de generieke fabrikant als ze willen dingen weg te laten (van een generieke), maar we zullen niet verminderen tot absurditeit en vereisen sporencontaminanten, ” zegt Woodcock. “Maar . . . er is een kwestie van pure potentie, omdat je kleine hoeveelheden van 10 of 20 oestrogenen zou kunnen hebben en je moet ze optellen om dezelfde oestrogene potentie als uw innovator product.”

a tall order for generic producers? Woodcock geeft toe dat het zo is. “We zeiden in de memo dat we dachten dat het aannemelijker was dat een natuurlijk afgeleid oestrogeenproduct farmaceutisch equivalent was aan Premarin—het is moeilijk om een synthetische voor te stellen,” zegt ze.

die uitspraak beëindigde de generieke scramble effectief, althans voor het moment. In Maart van dit jaar bracht de FDA een ontwerp-leidraad voor chemische analyse van Premarin, die een nieuwe ronde van generieke geneesmiddelen zou kunnen vonken (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Williams denkt dat de vooruitzichten voor een Premarin generiek somber zijn. “Er zijn veel producten beschikbaar om vasomotorische symptomen van de menopauze te behandelen. . . . Ik denk dat mensen proberen natuurlijke generica te ontwikkelen, maar het zal moeilijk worden.”

Duramed besloot door te gaan met het indienen van een ANDA voor zijn product—genaamd Cenestin—dat uiteindelijk werd goedgekeurd in maart 1999 voor de behandeling van opvliegers. Het heeft niet de status van een generieke, echter, die de vooruitzichten dempt. Toch is Phelps optimistisch. Cenestin is gebaseerd op een gecontroleerd-versie leveringssysteem dat hij gelooft is superieur aan de biologische beschikbaarheid eigenschappen van Premarin en kon bijwerkingen zoals borst pijn verminderen. “Misschien met Cenestin’ s gunstiger bloedniveauprofiel, kunnen vrouwen betere tolerantie van onze drug vinden,” zegt hij, opmerkend dat vrouwen vaak stoppen met het nemen van Premarin vanwege bijwerkingen zoals gevoeligheid van de borst, bloeden, of bezorgdheid over het ontwikkelen van borstkanker.

Het is niet verrassend dat Downey geïrriteerd is bij de uitkomst. “Ik kan geen ander geval bedenken waar de normen op deze manier werden gewijzigd, en dit gebeurde twee keer. Ik denk dat American Home Products een buitengewone hoeveelheid aandacht heeft besteed in de politieke arena en hebben zich bewapend met een zeer begaafd juridisch en lobby talent. Het was een triomf van de politiek over de wetenschap, ” zegt hij. Niettemin, blijft Barr onderzoek naar synthetische in de hoop dat de FDA zijn positie zal veranderen, evenals op alternatieve natuurlijke bronnen die een betere kans op wordt beschouwd als een generiek kunnen hebben.

Duramed ‘ s Phelps is sanguine. “Als aandeelhouder heb je het gevoel dat de FDA het tapijt onder ons vandaan heeft gehaald. Is dat eerlijk? Er is een gevoel dat je investeerde op basis van het beste advies van de overheid, en dan verloor je door het proces. Maar als wetenschapper leer je elke dag iets . . . het is onmogelijk om normen vast te stellen. Het beste begrip houdt stand totdat je iets nieuws leert. Vanuit wetenschappelijk oogpunt heeft Wyeth Ayerst daar gebruik van gemaakt”, zegt hij.

Woodcock is sympathiek maar stevig. “Ik weet dat er enige bitterheid is, want de gemeenschap ging mee voor een lange tijd uit een bestaande monografie . Ondertussen was de wetenschap nogal veranderd, en onze kennis van oestrogenen en receptoren nam toe. . . . Dat was niet eerlijk tegenover de mensen die op basis van de monografie een nieuw product hadden ontwikkeld”, geeft ze toe.

geleerde lessen
zoals met alle facetten van de ontdekking van geneesmiddelen, gaat de wetenschap verder. En hoewel de controverse over Premarin pijnlijk is geweest voor zowel de industrie als de FDA, kan het toch vruchten afwerpen.

oestrogenen hebben toepassingen die veel verder gaan dan het verlichten van de symptomen van de menopauze en osteoporose—studies suggereren beschermende effecten tegen hart-en vaatziekten, de ziekte van Alzheimer en andere aandoeningen. En, een meer ingewikkeld begrip van oestrogenen kan helpen in de strijd tegen oestrogeen-responsieve vormen van borstkanker.

in 1995 ontdekten onderzoekers een tweede oestrogeenreceptor bij ratten, ER-b. zijn fysiologische rol is niet vastgesteld, volgens Dey, maar het verblijft over het algemeen in andere weefsels dan ER-a.

” sommige onderzoekers geloven dat ze de effecten van de ene over de andere kunnen moduleren, terwijl anderen geloven dat ze verschillende receptoren zijn die onafhankelijk functioneren . . . als we selectiviteit kunnen vaststellen voor de bèta-receptor, kunnen we vergelijken welke genen worden ingeschakeld in vergelijking met de Alfa-receptor. Veel van de componenten van Premarin hebben verschillende bindende affiniteiten aan de twee receptoren, ” zegt Dey.

dat suggereert dat al het handwringen over een Premarin generiek misschien niet geheel tevergeefs is geweest. De inspanningen om verbindingen te ontkrachten en de biologische activiteiten van talloze componenten van het heksenbrouwsel te begrijpen, kunnen grote vruchten afwerpen naarmate de Betekenis van de twee receptoren bij ziekte steeds duidelijker wordt. “Als we een molecuul of moleculen kunnen vinden die selectief zijn voor alfa of bèta en de werkzaamheid kunnen verbeteren en de bijwerkingen kunnen minimaliseren, dan zou dat een zeer opwindende uitkomst van dit alles zijn,” zegt Dey.

andere geneesmiddelen voor osteoporose
hoewel de aloude behandeling om postmenopauzale osteoporose te voorkomen en te verlichten oestrogeensubstitutietherapie is, hebben vragen over de hormooneffecten op andere lichaamssystemen geleid tot de ontwikkeling van andere geneesmiddelen. Onder deze zijn selectieve modulatoren van de oestrogeenreceptor (SERMs), waarvan één, raloxifene, onlangs door de FDA voor de preventie van osteoporose is goedgekeurd. In 1995 werd alendronaat, een bisfosfonaatverbinding, het eerste niet-hormonale receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt om osteoporose bij postmenopauzale vrouwen te behandelen. Door botafbraak te remmen, leidt het medicijn tot een cumulatieve toename van de botdichtheid. In recente klinische studies verminderde risedronaat, een andere bisfosfonaatverbinding, tot 58% van het risico op heupfractuur bij vrouwen met een lage botmineraaldichtheid. Als belangrijkste bijwerking kunnen bisfosfonaatverbindingen spijsverteringsstoornissen veroorzaken.