klinische aspecten en behandeling van Levodopa-geïnduceerde dyskinesie

Abstract

bij de ziekte van Parkinson is de behandeling van levodopa-geïnduceerde dyskinesie een van de meest lastige dilemma ‘ s. Na een paar jaar wordt chronische behandeling met levodopa geassocieerd met de ontwikkeling van dyskinesieën. Strategieën om dyskinesie te vertragen of te verminderen zijn gebaseerd op de verandering van de dosering levodopa of het vroege gebruik van dopamine-agonisten. Dopamine-agonisten met verschillend farmacologisch profiel zijn beschikbaar. Ons artikel was gericht op het analyseren van de klinische impact en de behandeling van dyskinesieën met dopamine-agonisten.

1. Introductie

vier decennia na de introductie blijft levodopa het meest effectieve middel om motorische symptomen bij PD te verbeteren, maar chronisch gebruik wordt geassocieerd met het ontstaan van motorische fluctuaties, gedefinieerd als een verlies van klinisch voordeel vóór de volgende dosis levodopa (slijtage), abnormale onwillekeurige bewegingen (dystonie, chorea en athetose—gezamenlijk aangeduid als dyskinesie), en niet-motorische complicaties , zoals gedragsveranderingen en cognitieve veranderingen . Levodopa wordt in het begin goed verdragen in de meeste gevallen en maakt ondanks de onregelmatige farmacokinetiek een aanzienlijke verbetering van de motorische prestaties mogelijk . Met de ziekteprogressie vernauwt het therapeutische venster van levodopa en verkort de duur van elke dosis. Motorische fluctuaties gaan meestal vooraf aan dyskinesieën, en er is waargenomen dat de ontwikkeling van de ene een risicofactor is voor de ontwikkeling van de andere .

hoewel vaker geassocieerd met levodopa, kan dyskinesie ook optreden bij dopamine-agonist monotherapie . De ontwikkeling van dyskinesie bij sommige patiënten behandeld met dopamine-agonisten met relatief lange halfwaardetijden (ropinirol, 6 uur; pramipexol, 8 uur) of zeer lange halfwaardetijden (cabergoline, 68 uur) suggereert dat, tot op zekere hoogte, zelfs dopamine stimulatie op continue wijze dyskinesie kan veroorzaken.

2. Epidemiologie en klinische aspecten van motorische complicaties

De drie belangrijkste risicofactoren die positief geassocieerd worden met een verhoogd optreden van dyskinesie zijn jongere leeftijd bij het begin van de ziekte , langere duur van de ziekte en langere duur van pulsatiele dopaminerge behandeling (typisch levodopa) . De eerste twee factoren zijn met elkaar verbonden en bijna alle patiënten met vroege PD ontwikkelen dyskinesieën, terwijl ze minder frequent zijn bij patiënten met late PD . PD-patiënten met een vroeg begin van de ziekte hebben een grote kans om mutaties voor monogene PD-vormen te dragen, en daarom zijn vroeg begin en genetische predispositie twee overlappende en mogelijk onderling gerelateerde risicofactoren. Andere risicofactoren geassocieerd met een verhoogd risico op dyskinesie zijn vrouwelijk geslacht en het optreden van specifieke polymorfismen voor dopaminereceptoren of dopaminetransporters .

dyskinesieën komen vaker voor als choreiform, maar in sommige gevallen kunnen ze lijken op dystonie, myoclonus of andere bewegingsstoornissen. Dyskinesie met een piekdosis is het meest voorkomende type dyskinesie. Ze komen voor tijdens pieken van levodopa-afgeleide dopamine in de hersenen, wanneer de patiënt anders ervaart een gunstige respons (de “on” toestand). Dyskinesieën in de piekdosis verergeren met verhogingen van de dopaminerge dosis en verminderen met de verlagingen ervan. In bepaalde gevallen lijken dyskinesieën met een meer bepaald patroon te verschijnen, zoals dyskinesie-verbetering-dyskinesie. Dit wordt genoemd difasische dyskinesie, en het neigt om voor te komen wanneer levodopa-afgeleide dopamineconcentraties stijgen of dalen, terwijl de klinische toestand van de patiënt “aan” en “uit” schakelt . Difasische dyskinesieën worden meestal weergegeven met grote amplitude stereotiepe, ritmische, en repetitieve bewegingen, vaker van de benen, die kunnen worden geassocieerd met Parkinsonische kenmerken in andere lichaamsgebieden. In extreme gevallen kunnen patiënten die met levodopa worden behandeld, fietsen tussen” on “- perioden, die worden gecompliceerd door het uitschakelen van dyskinesieën, en” off ” – perioden waarin Parkinsonisme ongecontroleerd is en de patiënt akinetisch en bevroren is.

Bewegingscomplicaties treden op bij ongeveer 50% van de patiënten met PD die meer dan 5 jaar met levodopa worden behandeld, en bij bijna 100% van de patiënten met de ziekte die zich op jonge leeftijd voordoet . Het bereiken van een aanvaardbare klinische controle zodra deze motorische fluctuaties zijn verschenen is meestal een relatief eenvoudige zaak, het naderen van de levodopa doses of het toevoegen van medicijnen die “off” tijd te verminderen. Nochtans, wanneer een patiënt piek-dosis dyskinesieën ook ontwikkelt, wordt het moeilijk om de klinische reactie glad te maken. Hoewel voor veel patiënten dyskinesieën niet invaliderend zijn, vormen ze een barrière voor een adequate behandeling van fluctuaties en Parkinsonsymptomen.

3. Pathofysiologie van dyskinesieën

een primaire aandoening in de dekselpathofysiologie is de aanwezigheid van dopaminerg celverlies in substantia nigra . De niet-verschijning van dyskinesie bij normale mensen chronisch behandeld met levodopa (d.w.z., verkeerde diagnose ) en zijn snelle opkomst bij PD-patiënten met een late diagnose of een jong begin, waar denervatie hoog is bij de diagnose , sterk ondersteunen deze theorie. Bovendien lijkt de progressie van nigral denervatie nauw verband te houden met de verlaging van de drempel voor het ontstaan van dyskinesie bij aan MPTP blootgestelde primaten . Niettemin kan denervatie niet de unieke factor zijn die verantwoordelijk is voor dyskinesie, terwijl niet alle patiënten met gevorderde ziekte en uitgebreide nigrale denervatie dyskinesie ontwikkelen wanneer ze met levodopa worden behandeld . Een chronische dopaminerge stimulatie op een denervated substantia nigra induceert dus een proces van sensibilisatie zodat elke volgende toediening de respons op Volgende dopaminerge behandelingen wijzigt. Dit proces, priming genaamd, verhoogt in de loop van de behandeling de kans op het opwekken van dyskinesieën en, zodra dyskinesieën zijn vastgesteld, hun ernst. Het priming proces, dat verantwoordelijk is voor de verraderlijke evolutie van dyskinesieën in de tijd van de behandeling, wordt geassocieerd met veranderingen in receptoren voor dopamine of andere neurotransmitters . Een cruciale rol is gepostuleerd voor zowel dopamine receptoren als NMDA glutamaat receptoren in de inductie van priming; dit mechanisme kan worden beschouwd als een verhoogde respons van postsynaptische striatale dopamine receptoren (voornamelijk D1-achtige), die worden geactiveerd in combinatie met glutamaterge inputs . Dyskinesieën worden waarschijnlijk gegenereerd door een aanhoudende verhoging van de responsiviteit van striatale middelgrote stekelneuronen op dopaminerge behandeling. Dit is een nasleep van dopamine depletie en wordt geassocieerd met overexpressie van specifieke componenten van de signaaltransductiemachines. Als langdurig, kan deze voorwaarde uiteindelijk tot veranderingen op lange termijn in genuitdrukking leiden, die permanent de functie van striatal middelgrote stekelige neuronen zal beà nvloeden . Na priming is de ontwikkeling van dyskinesieën grotendeels afhankelijk van twee extra factoren, de pulsatiele toediening van levodopa (of een ander kortwerkend dopaminerge middel) en de ernst van dopaminerge denervatie in het striatum. Dit laatste speelt een belangrijke rol bij het bepalen van de drempel die nodig is bij het ontwikkelen van dyskinesieën . Een direct verband tussen de ernst van striatale denervatie en de tijd die nodig is om dyskinesie te ontwikkelen is aangetoond bij patiënten met PD en werd indirect bevestigd door de bevinding dat patiënten met dopa-responsieve dystonie, die Parkinsonisme zonder nigrostriatale denervatie hebben, soms dyskinesie ontwikkelen .

bij vroege PD-patiënten wordt dopamine uit levodopa verpakt in synaptische blaasjes door vesiculaire monoamine transporter 2 (VMAT-2), opgeslagen en afgegeven in zowel tonische als fasische uitbarstingen als reactie op de impulsstroom, om dopaminereceptoren tegen fluctuaties in de plasmaconcentratie van levodopa te behouden en daarom de fysiologische dopaminerge transmissie te handhaven . Met de progressie van de ziekte en het striatale dopaminerge celverlies wordt de vorming van dopamine uit levodopa en de opslagcapaciteit ervan in toenemende mate gecompromitteerd en wordt de respons op levodopa gedomineerd door de farmacokinetische eigenschappen en de algemene biologische beschikbaarheid . Dus, in gevorderde PD, worden de piekconcentraties van geneesmiddel in plasma toevallig met de uitdrukking van dyskinesie. Zoals waargenomen in diermodellen, leidt de continue afgifte van dopamine tot verbeteringen in de motorische functie en, samen, tot een duidelijke vermindering van de expressie van onvrijwillige bewegingen . Deze onderzoeken ondersteunen de klinische bevindingen dat de continue intraveneuze of intraduodenale toediening van levodopa of de continue subcutane of intraveneuze infusie van apomorfine resulteert in een verbeterde motorische respons, maar ook in een duidelijke afname van dyskinesie .

andere mechanismen zijn betrokken om de onderliggende oorzaak en expressie van dyskinesie te verklaren. Hoewel dopamine-agonisten bij gebruik als monotherapie in vroege PD in verband worden gebracht met een lagere incidentie van dyskinesie, worden onwillekeurige bewegingen nog steeds waargenomen, als gevolg van een soort activiteit op het niveau van de postsynaptische dopamine-receptor, aangezien dopamine-agonisten niet afhankelijk zijn van de aanwezigheid van presynaptische terminals.

subtiele veranderingen in D1-en D2-receptordichtheid en de complexe interactie tussen receptoractivering en synaptische plasticiteit zijn voorgesteld als belangrijke rollen in dyskinesie-inductie en-expressie. Hoewel de exacte moleculaire mechanismen van het deksel nog volledig moeten worden opgehelderd, zijn de overdreven signalering van de striatale D1 , de vermindering van de modulerende functie van D2/D3-receptoren en de interactie tussen D2-en A2A-adenosinereceptoren bij zowel knaagdieren als primaten betrokken , wat erop wijst dat een normalisatie van de signalering gunstig kan zijn voor de behandeling van dyskinesie.

in de klinische praktijk kunnen postsynaptische mechanismen gedeeltelijk worden verklaard door het vermogen van dopamineagonisten om zich voor onwillekeurige bewegingen te ontwikkelen. Overschakelen van een chronische dopamine-agonist toediening die meestal resulteert in een lage expressie en intensiteit van dyskinesie naar een equivalente dosis levodopa resulteert in feite onmiddellijk in het verschijnen van dramatische onvrijwillige bewegingen . Deze bevindingen suggereren dat dopamineagonisten voornamelijk dyskinesie veroorzaken, maar minder vaak dyskinesie tot expressie brengen. Vice versa, wanneer rekening wordt gehouden met de expressie van dyskinesie bij patiënten met PD met een voorgeschiedenis van blootstelling aan levodopa, trad na de introductie van levodopa overschakelen op een dopamine-agonist nog steeds vastgestelde dyskinesie op . Bovendien vertoonden patiënten die een combinatie van levodopa en de dopamine D2/D3-agonist pramipexol kregen, een dyskinesiespiegel die groter was dan het additieve effect van de individuele stof . Wanneer dopamine-agonisten eenmaal zijn ingesteld, produceren ze hetzelfde patroon van dyskinesie, hoewel de intensiteit ervan verminderd is, wat erop wijst dat agonisten dyskinesie niet in dezelfde mate uitdrukken als levodopa . Zowel de lagere priming voor dyskinesie als de lagere expressie van onwillekeurige bewegingen door dopamine-agonisten kunnen een weerspiegeling zijn van hun meer specifieke farmacologie in vergelijking met levodopa.

4. Het verminderen of uitstellen van Parkinsondyskinesie

elk type exogene dopaminerge stimulatie in een denervated striatum kan dyskinesie veroorzaken, maar pulsatiele stimulatie geproduceerd door kortwerkende geneesmiddelen (zoals gebruikelijk bij levodopa) bevordert in het bijzonder het optreden ervan . Het expressiedeksel wordt nog steeds gebruikt, hoewel levodopa niet het enige geneesmiddel is dat dyskinesieën veroorzaakt bij patiënten met PD . Op basis van gepubliceerde series, is geschat dat PD patiënten behandeld voor minder dan 5 jaar hebben een 11% risico op het ontwikkelen van dyskinesieën, die behandeld voor 6-9 jaar hebben een risico van 32%, terwijl patiënten behandeld voor meer dan 10 jaar hebben een risico van 89% .

Levodopa lijkt echter de belangrijkste factor te zijn bij het induceren van dyskinesie-expressie bij chronisch behandelde patiënten met PD; daarom lijkt het erop dat het voordeel van een initiële behandeling met een dopamine-agonist wat betreft het verlagen van de incidentie van dyskinesie gerelateerd is aan het vermogen van de agonist om de behoefte aan levodopa uit te stellen . Bovendien suggereren experimentele gegevens dat de toediening van langwerkende dopamineagonisten significant minder dyskinesie tot gevolg heeft dan levodopa en andere kortwerkende middelen die pulserend worden toegediend . Wanneer echter een langwerkende agonist wordt toegediend aan dieren die reeds zijn voorbereid om dyskinesie met levodopa te vertonen, is de resulterende dyskinesie vergelijkbaar met die in de levodopa-groep . Klinische studies waarbij patiënten na willekeurige selectie werden toegewezen aan een initiële behandeling met een dopamine-agonist of levodopa hebben een lager risico op dyskinesie aangetoond in de groepen die werden behandeld met pramipexol , ropinirol , bromocriptine , pergolide en cabergoline ; niettemin was na toevoeging van levodopa de snelheid van ontwikkeling van dyskinesie in beide groepen vergelijkbaar.

een therapeutische strategie die in deze zin is geprobeerd is om hogere doses dopamine-agonist te gebruiken om zowel de totale dagelijkse dosis levodopa als de frequentie ervan te verlagen of om levodopa geleidelijk door een dopamine-agonist te vervangen . Helaas zijn deze strategieën onbevredigend en verminderen typisch dyskinesieën ten koste van minder controle van Parkinsonsymptomen. Het bewijs dat vroege blootstelling aan levodopa het verloop van de ziekte negatief beïnvloedt en leidt tot invaliderende dyskinesieën en motorische fluctuaties vormde de grondgedachte voor de initiële behandeling met dopamine-agonist.

5. Verschillend profiel en werkzaamheid van Dopamine-agonisten bij het verminderen van dyskinesie

om een geldig alternatief voor levodopa te creëren en met het doel de complicaties ervan te elimineren, zijn de laatste jaren veel verschillende geneesmiddelen ontwikkeld en bestudeerd die op dopaminerge receptoren werken. Ze hebben een verschillend metabolisme, plasmahalfwaardetijd, affiniteit voor receptorsubtypes, excretie en toedieningswegen (Tabel 1). Bovendien hebben deze geneesmiddelen verschillende effecten op het verminderen van de incidentie van dyskinesie, het verbeteren van motorische symptomen en het verlagen van de dagelijkse dosis levodopa (Tabel 2, Figuur 1).

(a)

b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figuur 1

Effecten van dopamine-agonisten op (a) het verminderen van de tijd af, (b) vermindering van de dagelijkse dosis levodopa, en (c) het induceren van dyskinesie.

aanvankelijk werden dopamineagonisten gebruikt als adjuvante therapie om door levodopa geïnduceerde complicaties te verbeteren, maar zodra hun effecten op het vertragen van de behoefte aan levodopa zijn aangetoond, zijn ze vaak voorgeschreven voor de introductie van levodopa. Patiënten die dopamineagonisten kregen in plaats van levodopa als initiële monotherapie, vertoonden een verminderd risico op het ontwikkelen van dyskinesieën (Tabel 3).

5.1. Dopamineagonisten monotherapie en het risico op dyskinesie

De CALM-PD studie (vergelijking van de agonist Pramipexol versus Levodopa bij motorische complicaties van de ziekte van Parkinson) was een gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin het risico op het ontwikkelen van dyskinesie werd geëvalueerd bij patiënten met vroege PD die aanvankelijk met pramipexol of levodopa werden behandeld. Na 24 maanden kregen de met pramipexol behandelde patiënten pramipexol plus levodopa, vergeleken met levodopa alleen. Een minderheid van de met pramipexol behandelde patiënten bereikte het eindpunt van de tijd tot het eerste optreden van slijtage, dyskinesie of on-off motorische fluctuaties (27,8% versus 50,7%). Bovendien is een significant lagere incidentie van dyskinesieën (9,9% versus 30,7%) ook aangetoond bij patiënten in de pramipexol groep. Echter, na een gemiddelde follow-up van 6 jaar, kreeg >90% van de patiënten levodopa, ongeacht de initiële toewijzing van de behandeling. In vergelijking met pramipexolpatiënten hadden patiënten die aanvankelijk met levodopa werden behandeld significant meer dyskinesieën (20.4% versus 36,8%), maar er was geen verschil tussen de groepen in de incidentie van invaliderende of pijnlijke dyskinesieën . Interessant is dat 5 personen die pramipexol gebruikten dyskinesieën ontwikkelden vóór het aanvullende levodopa, en 4 van hen hadden geen eerdere blootstelling aan levodopa . Er werd geen significant verschil waargenomen in de Lang-Fahn activiteit van de dagelijks levende dyskinesie score (1,3 versus 1,1 met pramipexol ) .

in een gerandomiseerd, dubbelblind 5 jaar durend onderzoek bij patiënten met vroege PD was het risico op het ontwikkelen van dyskinesieën na initiële monotherapie met ropinirol minder dan met levodopabenserazide (hazard ratio (HR)).), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Veel van deze patiënten hadden uiteindelijk echter aanvullende levodopa nodig om de symptomen van de ziekte onder controle te houden . Wanneer patiënten die ropinirol als monotherapie kregen de toevoeging van levodopa nodig hadden, nam het risico op het ontwikkelen van dyskinesieën toe en verschilde het niet significant van het risico dat geassocieerd wordt met levodopa alleen . Het gebruik van ropinirol als monotherapie, met pas later toevoeging van levodopa, vertraagde het optreden van dyskinesieën met maximaal 3 jaar, hoewel het in verband werd gebracht met een hogere incidentie van neuropsychiatrische complicaties dan levodopa monotherapie.

apomorfine, een subcutaan niet-Ergoline dopaminerge stof, is onderzocht in 2 retrospectieve chronische monotherapieonderzoeken waarin geen orale antiparkinsontherapieën waren toegestaan vanaf het moment dat de pomp ’s ochtends werd aangezet tot’ s avonds . De gemiddelde maximale reductie van dyskinesie per patiënt was 64% () en de gemiddelde tijd om een maximale verbetering van dyskinesie te bereiken was 12,1 maanden.

Lisuride, een andere subcutaan toegediende dopamineagonist, toegediend als continue infusie overdag via een pomp, is gebruikt als een strategie om dyskinesie te minimaliseren bij 40 patiënten met gevorderde, levodopa-responsieve PD die wordt gekenmerkt door motorische fluctuaties en dyskinesie . Na 4 jaar hadden de met lisuride behandelde patiënten hun uitgangswaarde-dyskinesiescores (gemeten volgens AIMS) verbeterd met 49% (), terwijl de met levodopa behandelde patiënten hun scores hadden verslechterd met 59% ().

5.2. Langwerkende Dopamineagonisten en het risico op dyskinesie

in diermodellen is aangetoond dat de langwerkende dopamineagonisten de intredetijd van deksels voorkomen of verminderen. In een onderzoek bij apen met MPTP-geïnduceerd parkinsonisme werden kleine doses subcutaan toegediend cabergoline, een D2-selectieve dopamineagonist met een relatief lange halfwaardetijd, toegevoegd als adjuvante therapie aan oraal toegediend levodopa/benserazide (100/25 mg) gedurende 1 maand, met significant lagere dyskinesiescores (Som voor alle lichaamssegmenten) dan wanneer levodopa/benserazide alleen werd gegeven gedurende 1 maand ().

een rapport over het effect van cabergoline in vergelijking met levodopa toonde een verminderde incidentie van dyskinesieën . Niettemin werd, meer recent, een verhoogde incidentie van dyskinesie en verwardheid gemeld bij patiënten die met bromocriptine werden behandeld .

5.3. Verschillen tussen Drugs in Adjuvante Therapie

Een recente systematische meta-analyse, die voert indirecte vergelijkingen tussen drie klassen van geneesmiddelen, met inbegrip van nondopaminergic agenten als catechol-O-methyl transferase-remmers (COMTIs) of monoamine oxidase-type B-remmers (MAOBIs), gebruikt als add-on (adjuvante) behandeling met levodopa therapie bij PD patiënten met motorische complicaties, suggereert dat dopamine-agonisten kan zorgen voor meer effectieve symptomatische controle .

5.3.1. Off-Time reductie

Er is geen (of weinig) bewijs voor een verschil tussen de verschillende dopamineagonisten voor de totale reductie in off-time .

5.3.2. Verlaging van de dagelijkse dosis Levodopa

de grootste verlaging was met pergolide (-183,90 mg/dag, CI -259,09 tot -72,71; ), hoewel deze gebaseerd was op Gegevens uit slechts één studie . Cabergoline verminderde de benodigde levodopadosis met 149,60 mg/dag (CI -208,79 tot -90,41; ), ropinirol met 119,81 mg/dag (CI -150,63 tot -89,00; ), pramipexol met 114,82 mg/dag (CI -143,01 tot -86,64;) en bromocriptine met 52.17 mg / dag (CI -95,16 tot -9,18; ) .

5.3.3. UPDRS Scores Verbetering

De agonist pramipexole leek te produceren grotere verbeteringen voor de UPDRS motorische score (-6.31 punten, CI -7.69 te -4.93; ) in vergelijking met ropinirole (UPDRS motor: -4.80 punten, CI -7.32 te -2.28; ) en cabergoline (UPDRS motor: -1.74 punten, CI -3.78 0,30; ) .

5.3.4. Incidentie van dyskinesie

de analyse omvatte 6476 deelnemers, wat 85% vertegenwoordigde van de 7590 gerandomiseerde deelnemers die in de meta-analyse waren opgenomen. In vergelijking met placebo was de incidentie van dyskinesie verhoogd met adjuvante therapie. De incidentie van dyskinesie is het grootst met pergolide (OF 4.64, CI 3.09 te 6.97; ), hoewel de gegevens werden verkregen uit slechts één proef , gevolgd door ropinirole (OF 3.21, CI 1.98 te 5.21; ), pramipexole (OF 2.63, CI 2.01 te 3.42; ), bromocriptine (OF 2.52, CI 1.42 naar 4.48; ), en cabergoline (OF 1.44, CI 0,96 tot 2.16; ) .

hoewel deze meta-analyse indirect verscheidene series met dopaminerge middelen als adjuvante behandeling vergelijkt, wordt de noodzaak van grote gerandomiseerde studies aanbevolen die verschillende middelen die als monotherapie werden toegediend direct vergelijken met de door de patiënt beoordeelde algemene kwaliteit van leven en economische gezondheidsmaatstaven als primaire resultaten.

6. Alternatieve behandelingen om dyskinesie

te verminderen zoals eerder is gezien, is de primaire therapeutische strategie voor de behandeling van deksels bij patiënten met PD om het optreden ervan te vertragen door het uitstellen van de introductie van levodopa-therapie waarbij dopaminerge middelen worden toegediend.

zodra dyskinesieën zijn opgetreden, moeten andere strategieën worden geprobeerd: (1) vervanging van levodopa met gereguleerde afgifte door directe afgifte. De voorbereiding met onmiddellijke afgifte is gemakkelijker aan te passen, omdat de effecten eerder beginnen en de werkingsduur (en dyskinesie) korter is dan bij preparaten met gecontroleerde afgifte. Om dezelfde reden moeten middelen die de halfwaardetijd van levodopa verlengen, zoals entacapon, worden gestopt; (2) stopzetting van andere therapie die dyskinesie kan veroorzaken, zoals dopamineagonisten of andere factoren die de afbraak van dopamine vertragen, zoals selegiline en rasagiline; (3) toename van het aantal toedieningen van levodopa, in lagere doses; (4) toevoeging van een antidyskinetisch middel zoals amantadine, een NMDA-receptorantagonist. Difasische dyskinesieën die zich aan het begin en het einde van een doseringscyclus kunnen manifesteren, moeten worden behandeld door frequentere doses levodopa te gebruiken, en de therapie moet aan de patiënt worden genaaid .

6.1. Amantadine

de NMDA-receptorbinding en neurotoxische effecten van overmatig glutamaat hebben geleid tot de hypothese dat een NMDA-antagonist antidyskinetische effecten kan hebben en de ernst van de deksels kan verminderen. Amantadine is onderzocht als adjuvante behandeling bij met levodopa behandelde patiënten die motorische complicaties ervaren, waaronder dyskinesie, met als doel deze effecten te verminderen zonder de Parkinsonsymptomen te verergeren . Drie gerandomiseerde placebogecontroleerde cross-over klinische studies in een groep van 53 patiënten met PD toonden een vermindering (tot 60%) van de ernst van de deksels na toediening van acute levodopa, zonder de gunstige effecten van levodopa op de motorische functie te beïnvloeden.

6.2. Clozapine

Het is een atypisch antipsychoticum dat is beoordeeld voor de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde psychose bij PD. Het kan ook effectief zijn in het verminderen van dyskinesieën, en een paar studies hebben zich gericht op zijn antidyskinetisch effect .

6.3. Intraduodenale Levodopa

het levert directe afgifte van levodopa aan de twaalfvingerige darm en het jejunum. De methode omvat het inbrengen van een permanente toegangsbuis in de buikwand door percutane endoscopische gastrostomie. Verscheidene klinische studies zijn uitgevoerd gebruikend deze benadering, die significante verminderingen in “off” tijd en dyskinesie na 6 maanden aantonen. Het kan een optie zijn voor patiënten met duidelijke fluctuaties en dyskinesie bij wie diepe hersenstimulatie (DBS) gecontra-indiceerd of niet mogelijk is vanwege gevorderde leeftijd, of het kan een alternatief voor DBS bieden.

6.4. Chirurgische behandeling

patiënten met PD die baat kunnen hebben bij een operatie zijn onder andere patiënten met aanzienlijke dyskinesieën die niet reageren op aanpassingen van de medicatie, die gevoelig zijn voor levodopa, die geen dementie hebben en die geen neuropsychiatrische stoornis hebben . DBS is de meest uitgevoerde operatie voor PD in Noord-Amerika . Bij patiënten met gevorderde PD is aangetoond dat DBS van de globus pallidus interna (GPi) of de subthalamische kern (STN) de ernst van de dyskinesie met maximaal 89% vermindert en de duur van de dyskinesie met 86% vermindert . Het zorgt voor een significante verbetering van de Parkinsonische motorische kenmerken en maakt een vermindering van dyskinesieën mogelijk, gedeeltelijk door de daaropvolgende vermindering van levodopa .