Klinische manifestaties van mitochondriale aandoeningen: een overzicht

mitochondriale aandoeningen zijn heterogeen en veelzijdig en kunnen zich op elke leeftijd voordoen. De klinische kenmerken kunnen variëren van een acute levensbedreigende metabole ontsporing tot intermitterende of episodische crises met gedeeltelijk herstel tot een meer geleidelijke progressieve achteruitgang of regressie van de neurologische ontwikkeling.

orgaanbetrokkenheid kan geïsoleerd zijn, maar evolueert vaak in multisystem ziekte. Het begrijpen van de Algemene kenmerken van pediatrische en volwassen mitochondriale ziekte en sommige typische klinische manifestaties kan huisartsen toestaan om hun patiënten beter te dienen.

Algemene kenmerken van pediatrische en volwassen aandoeningen
mitochondriale aandoeningen bij kinderen zijn doorgaans ernstiger dan die bij volwassen patiënten en omvatten progressieve neurologische, cardiale en leverdisfunctie. Bij pediatrische mitochondriale aandoeningen kan een breed spectrum van bevindingen aanwezig zijn, waaronder lethargie, hypotonie, niet gedijen, toevallen, cardiomyopathie, doofheid, blindheid, bewegingsstoornis en lactaatacidose.

De indicatieindex voor clinici moet hoog blijven wanneer deze symptomen aanwezig zijn. Verwijzing naar een tertiaire zorgcentrum voor de evaluatie van een mogelijke mitochondriale ziekte kan afkomstig zijn van alle niveaus van de gezondheidszorg en omvatten familie beoefenaars, kinderartsen, of subspecialisten van medische genetica, neurologie, cardiologie, endocrinologie, of baby en kind ontwikkeling.

een familiegeschiedenis van ziekte kan wijzen op maternaal erfelijke mitochondriale ziekte, maar de manifestatie van de ziekte kan enorm variëren tussen familieleden. De diagnose is vaak uitdagend en verscheidene algoritmen zijn voorgesteld specifiek om symptomen te karakteriseren die in kinderen prominenter kunnen zijn.

mitochondriale aandoeningen die bij volwassenen ontstaan, treden vaak subtieler op. De ziekte kan manifesteren voor de eerste keer in de volwassenheid of kan voor het eerst worden erkend in de volwassenheid na een geschiedenis van symptomen dating terug naar de kindertijd. Volwassen mitochondriale ziekte is typisch een progressieve multisystem stoornis.

zelfs bij patiënten met symptomen die voornamelijk in één orgaansysteem optreden (zoals myopathie), is er vaak bewijs van betrokkenheid van meerdere systemen bij lichamelijk onderzoek en laboratoriumevaluatie. Hoewel volwassenen met mitochondriale ziekte kunnen presenteren met bevindingen die kenmerkend zijn voor een typisch syndroom, vaker doen ze niet.

mitochondriale ziekte dient te worden overwogen wanneer de hieronder beschreven karakteristieke klinische manifestaties aanwezig zijn en deze gepaard gaan met een of meer van de volgende symptomen:: (a) betrokkenheid van meerdere orgaansystemen en/of (b) ongewone ernst (d.w.z. vroeg optreden met progressie in de tijd) en/of (c) maternale overerving patroon.

klinische manifestaties
mitochondriale ziekte werd voor het eerst beschreven in de context van patiënten met herkenbare constellaties van klinische kenmerken die later gerelateerd bleken te zijn aan genetische defecten die de mitochondriale functie beïnvloedden. Een gedeeltelijke lijst van deze syndromen verschijnt in de bijgevoegde tabel. Opgemerkt moet echter worden dat de meerderheid van de patiënten met mitochondriale ziekte niet aanwezig met deze gemakkelijk herkenbare kenmerken en dus clinici moeten een hoge index van verdenking bij het overwegen van de mogelijkheid van mitochondriale dysfunctie bij patiënten met niet-syndromische presentaties, vooral degenen die de volgende systemen te betrekken.

centraal zenuwstelsel / perifeer zenuwstelsel
karakteristieke pediatrische manifestaties van mitochondriale ziekte zijn onder meer vertraging in de ontwikkeling of regressie, toevallen en bewegingsstoornissen. Kenmerkende manifestaties die zich bij volwassenen voordoen, zijn beroerte of beroerte – achtige episodes. Perifere neuropathie, die symptomatisch kan zijn of alleen gedetecteerd bij lichamelijk onderzoek of door zenuwgeleiding studies, is ook een frequente manifestatie van mitochondriale ziekten.

visueel en auditief systeem
sensorineurale doofheid (in het bijzonder wanneer het begin vroeg is) is een veel voorkomende manifestatie van mitochondriale stoornissen toe te schrijven aan cochleaire disfunctie in combinatie met disfunctie van de craniale zenuw VIII. Omdat oculaire spieren hebben de hoogste dichtheid van mitochondriën per cel van elk type spier en dus gebruik maken van een grote hoeveelheid adenosine trifosfaat (ATP), oftalmologische manifestaties van mitochondriale ziekte zijn gemeenschappelijk.

vaak voorkomende oogmanifestaties als gevolg van betrokkenheid van skeletspieren omvatten progressieve uitwendige oftalmoplegie en ptosis, zoals weergegeven in de begeleidende figuur. De retinale cellen kunnen worden beïnvloed door pigmentaire retinopathie. De zenuw ganglion laag cellen worden specifiek beïnvloed door bepaalde mitochondriale ziekten resulterend in pijnloos sequentieel verlies van gezichtsscherpte gevolgd door optische atrofie.

neuromusculair systeem
manifestaties van skeletspieren behoren tot de meest voorkomende manifestaties van mitochondriale ziekte. De symptomen kunnen variëren van relatief niet-specifieke inspanningsintolerantie of inspanningsgeïnduceerde myalgie tot spierverslapping of zwakte in een overwegend proximale distributie. Alle symptomen worden verergerd door inflammatoire stress, zodat de patiënten langdurige hersteltijden na minder belangrijke spanningen zoals ziekte of algemeen verdovingsmiddel kunnen melden.

cardiovasculair systeem
manifestaties van hartziekten variëren van cardiale geleidingsblokkering tot predispositie voor aritmie of de ontwikkeling van het Wolff-Parkinson-White syndroom. Ernstigere vormen worden geassocieerd met een metabole cardiomyopathie, die hypertrofisch of verwijd kan zijn.

gastro-intestinaal systeem
gladde spierweefsel, het autonome zenuwstelsel en de enterale neurale plexus kunnen allemaal worden aangetast, wat leidt tot gastro-intestinale manifestaties, met name die waarbij peristaltiekstoornissen optreden.

typische manifestaties zijn vertraagde maaglediging met misselijkheid en braken, constipatie, diarree en intestinale pseudo-obstructie. Vet malabsorptie en slechte groei als gevolg van exocriene pancreas insufficiëntie kan ook optreden.

endocriene systeem
endocriene stoornissen kunnen zich voordoen in de kindertijd of kunnen zich in de loop van de tijd ontwikkelen en zich voordoen in de volwassenheid. Diabetes mellitus met een complexe pathofysiologie kan optreden. Hoewel mitochondriale dysfunctie glucose-gestimuleerde insulinesecretie remt, presenteren de meeste patiënten met diabetes gerelateerd aan mitochondriale ziekte een fenotype van type 2 diabetes.

Casusvoorbeelden
Cases uit onze pediatrische en volwassen klinieken laten zien hoe sommige patiënten met mitochondriale ziekte niet-specifieke symptomen vertonen, terwijl anderen symptomen van herkenbare syndromen vertonen.

Subacute necrotiserende encefalopathie(Leigh-syndroom)
Leigh-syndroom is een van de ernstigste manifestaties van mitochondriale aandoeningen bij kinderen.
patiënt V-2 in familie A, de familie die elders in dit themanummer wordt beschreven (zie stamboom in Figuur 1 van “Primer on mitochondrial disease”), werd geboren op termijn na een onopvallende zwangerschap.

de eerste zorgen bij patiënt V-2 waren op de leeftijd van 6 maanden, toen men zag dat ze haar ogen kruiste, vooral bij vermoeidheid. Ze was hypotoon en had vertraagde ontwikkelingsmijlpalen. Ze zat 8 maanden en liep pas 2 jaar.

haar spraak was vertraagd en dysartrie. Ptosis en oftalmoplegie werden waargenomen op de leeftijd van 21/2 jaar. Aanvallen begonnen bij 2,5 jaar met armstijfheid, dan clusters van rechtszijdige gezichtstrekkingen en zwakte, dan staren spreuken, oogtrekkingen, en myoclonische schokken. Terwijl de resultaten van het ECG en het echocardiogram normaal waren, toonde MRI van het hoofd progressieve gebieden van abnormale T2-hyperintensiteit in de caudate en lentiform kernen, en de linker frontale kwab.

magnetische resonantiespectroscopie (MRS) toonde intermitterende abnormale lactaatpieken in de middenhersenen. Uiteindelijk had de patiënt een maagsonde nodig voor voeding en moest hij een rolstoel gebruiken vanwege progressieve zwakte. Haar toestand bleef verslechteren tot ze stierf op 8 – jarige leeftijd.

cardiomyopathie-en geleidingsdefecten
hartgerelateerde defecten kunnen kenmerken vertonen van mitochondriale aandoeningen bij zowel volwassenen als kinderen. een meisje werd geboren na een onopvallende prenatale voorgeschiedenis en geboorte. Echter, Apgar scores waren laag en ze nodig ventilatie bij de geboorte. Ze bleek metabole acidose te hebben met een verhoogd lactaat van 12 mmol/l (normaal < 2,2) en werd gediagnosticeerd als encefalopathisch.

beeldvorming van de hersenen toonde vertraagde myelinatie maar geen corticale afwijkingen. Er was een aanhoudende verhoging van lactaatpieken in de basale ganglia waargenomen op Mrs. Echocardiogram vertoonde duidelijke hypertrofie van alle hartwanden met verminderde ejectiefractie.

Op Dag 9 van het leven bleef ze encefalopathisch zonder spontane ademhalingsinspanning en stierf na het stopzetten van de beademingsondersteuning. Hartbiopsie toonde een uitgesproken complexe IV (cytochroom c oxidase) deficiëntie geërfd via een autosomaal recessief genetisch syndroom.

convulsies
convulsies kunnen een kenmerkend kenmerk zijn van mitochondriale ziekte bij zowel volwassenen als kinderen. Indien aanwezig, aanvallen kunnen hardnekkig zijn en geassocieerd met een slechte prognose.

een 10 maanden oud kind vertoonde focale status epilepticus in samenhang met een virale infectie en een normale MRI van de hersenen. Zijn ontwikkeling was eerder normaal, maar later vertoonde hij regressie in zowel grove als fijne motoriek met hypotonie.

hij had een volgende episode van status epilepticus op de leeftijd van 11 maanden in verband met verhoogde leverenzymen. Op 27 maanden oud had hij niet te gedijen en gepresenteerd met opgezette buik, ascites, geelzucht, lage serumalbumine, en verhoogde lactaat.

MRI van de hersenen toonde vertraagde myelinatie met normale MRS-resultaten. Leverbiopsie toonde cirrose met geen andere bevindingen specifiek voor een duidelijke oorzaak. Moleculaire tests identificeerden een autosomaal recessieve aandoening in een gen (POLG) geassocieerd met het syndroom van Alpers, een aandoening van progressieve neurologische verslechtering, hardnekkige aanvallen en leverziekte.

Dit kind bleef verslechteren met toenemende frequentie van aanvallen ondanks anticonvulsiva en stierf op de leeftijd van 3 jaar.

visuele symptomen
visuele symptomen van mitochondriale ziekte kunnen gerelateerd zijn aan problemen met de oogzenuw, retinale disfunctie of oogbewegingen.

een 34-jarige vrouw werd door een oogarts onderzocht op milde ptosis en bleek chronische progressieve uitwendige oftalmoplegie (CPEO) te hebben. Ze rapporteerde een 20-jarige geschiedenis van diplopie gerelateerd aan vermoeidheid. Ze werd doorverwezen naar een neuroloog die lichte zwakte in haar deltoideus, biceps en nek flexor spieren opgemerkt. Een spierbiopsie bleek een schrapping in mitochondriaal DNA, bevestiging van de diagnose van mitochondriale CPEO.

beroerte en beroerte-achtige episodes
beroerte en beroerte-achtige episodes (ischemische necrose van hersenweefsel die optreedt in afwezigheid van vasculaire occlusie) zijn een uniek kenmerk van mitochondriale ziekte.

een stabiele patiënt met langdurig perceptief gehoorverlies en goed gecontroleerde type 2 diabetes vertoonde acuut bilaterale beroertes die de basale ganglia beïnvloedden. Er was een moederlijk erfelijk patroon voor de doofheid en diabetes.

De consulting geneticus erkende de associatie van maternaal erfelijke diabetes, doofheid en beroerte-achtige episodes als kenmerkend voor het MELAS syndroom. Diagnostische tests bevestigden de klinische indruk. Deze man had verschillende typische kenmerken van beroerte geassocieerd met mitochondriale ziekte:

• relatief jonge leeftijd (midden 40). * Extraneurologische kenmerken van mitochondriale aandoeningen (diabetes, perceptief gehoorverlies).
* geen andere oorzaak van beroerte vastgesteld (bijv. geen bron van cardiale embolie of cerebrale atherosclerose).
• aanwezigheid van een beroerte in een gebied van de hersenen dat niet overeenkomt met gebieden van vasculaire distributie (bilateraal basaal ganglia-infarct).

inspannings myalgie
inspannings myalgie is een vaak voorkomend symptoom van mitochondriale ziekte, vooral bij volwassenen. een 40-jarige man had inspanningsmyalgia ‘ s die teruggingen tot de leeftijd van 14 jaar. Hij ervoer vermoeidheid bij zelfs kleine activiteiten zoals een trap oplopen, een klembord vasthouden en een koffiepot met water vullen.

klinische voorgeschiedenis toonde type 2 diabetes en progressieve dysfagie aan. Een spierbiopsie gedaan op het moment van een Heller oesophagomyotomy voor de dysfagie (veroorzaakt door een hypertensieve lagere slokdarm sfincter) toonde subsarcolemmale accumulatie van mitochondriën en cytochroom oxidase negatieve spiervezels, bevestiging van de diagnose van mitochondriale myopathie.
conclusies
mitochondriale ziekten kunnen zich op elke leeftijd en met symptomen voordoen in elk orgaansysteem, inclusief het centrale zenuwstelsel, het visuele systeem en het neuromusculaire systeem. Neurologische manifestaties omvatten encefalopathie, cognitieve regressie, toevallen en perifere neuropathie.

betrokkenheid van skeletspieren en hartspieren komt vaak voor, terwijl manifestaties van het endocriene systeem vaak diabetes mellitus omvatten.

betrokkenheid van meerdere systemen is een aanwijzing voor de diagnose van mogelijke mitochondriale ziekte bij patiënten met niet-specifieke symptomen. Verwijzing naar een tertiair zorgcentrum moet worden overwogen wanneer een huisarts, kinderarts of onderspecialist vermoedt maternaal overgeërfde ziekte.

concurrerende belangen
Geen aangegeven.

Dit artikel is peer reviewed.Dr. Mattman is consultant bij de Adult Metabolic Diseases Clinic met een bijzondere interesse in de zorg voor patiënten met mitochondriale aandoeningen. Daarnaast is hij klinisch assistent-professor aan de afdeling Pathologie en Laboratoriumgeneeskunde van UBC. Sirrs is medisch directeur van de Adult Metabolic Diseases Clinic in Vancouver General Hospital. Ze is ook klinisch universitair hoofddocent in de afdeling endocrinologie bij UBC. Dr. Mezei is neuroloog consultant bij de Adult Metabolic Diseases Clinic en Neuromuscular Diseases Unit van Vancouver General Hospital, en klinisch assistent professor in de afdeling neurologie aan de Universiteit van British Columbia. Dr. Salvarinova-Zivkovic is een clinicus in de afdeling biochemische ziekten van het BC Children ‘ s Hospital en is een klinisch assistent professor in de afdeling Kindergeneeskunde van UBC. Dr. Alfadhel is een klinische fellow opleiding in de Biochemical Clinical Disease service van het BC Children ‘ s Hospital. Dr Lillquist is een kinderarts in de afdeling biochemische ziekten bij BC Children ‘ s Hospital en klinisch assistent professor in de afdeling kindergeneeskunde bij UBC.