Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10

farmacologie: farmacodynamiek: nitroglycerine ontspant gladde spieren door het hele lichaam. In het vasculaire systeem werkt het voornamelijk op de systemische aders en accessorily op de grote kransslagaders.nitroglycerine in lage doses wordt bio-geactiveerd door mitochondriale aldehydedehydrogenase-activiteit en wordt omgezet in nitrieten en gedenitreerde metabolieten (1, 2-glyceryldinitraat, 1-3-glyceryldinitraat) door glutathion-afhankelijke organische nitraatreductase. Nitriet wordt verder geactiveerd door cytochroomoxidase of zure disproportionatie in de intermembraanruimte (H+), en levert uiteindelijk stikstofmonoxide (NO) of een verwante soort op, die oplosbaar guanylylcyclase activeert en cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) signaleert via cGMP-afhankelijk eiwitkinase, wat ontspanning veroorzaakt. Glyceryldinitraat, mononitraat en nitroglycerine in hoge doses worden door P450-enzym(N) in het gladde endoplasmatische reticulum bio-geactiveerd, wat direct NO oplevert, wat ontspanning veroorzaakt.bij angina pectoris is een fundamenteel werkingsmechanisme van nitroglycerine een verhoging van de veneuze capaciteit (veneuze pooling), wat leidt tot een verminderde terugkeer van bloed naar het hart. Dit verlaagt de linker ventriculaire end-diastolische druk (preload) en dus het vulvolume, wat op zijn beurt de myocardiale zuurstofbehoefte in rust en vooral tijdens het sporten verlaagt, waardoor de inspanningscapaciteit wordt verbeterd.in de coronaire arteriële circulatie verwijdt nitroglycerine zowel extramurale geleidbaarheid als kleine resistentievaten. Het medicijn lijkt coronaire bloedtoevoer naar ischemisch subendocardium te herverdelen door selectief grote epicardiale bloedvaten te verwijden. Het kan ook verwijden stenosen veroorzaakt door excentrieke atheroma. Bovendien ontspant nitroglycerine vasospasme, spontaan of geïnduceerd door ergonovine.nitroglycerine verwijdt op dosisafhankelijke wijze het arteriolaire vasculaire bed, waardoor de systemische vasculaire weerstand (afterload) en de systolische wandspanning van de linker ventrikel worden verlaagd en het zuurstofverbruik van het myocardiaal verder wordt verminderd.
doseringsschema ‘ s voor de meeste chronisch gebruikte geneesmiddelen zijn gericht op plasmaconcentraties die continu hoger zijn dan de minimaal effectieve concentratie, maar deze strategie is waarschijnlijk niet geschikt voor organische nitraten. Hoewel sommige goed gecontroleerde klinische studies waarbij inspanningstolerantietesten werden gebruikt, aantoonden dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd wanneer pleisters continu worden gedragen, meldden de meeste van hen de ontwikkeling van tolerantie (d.w.z. verzwakking van het effect zoals gemeten door inspanningstests) binnen de eerste dag. Zoals op farmacologische gronden te verwachten is, wordt ook tolerantie waargenomen bij hoge transdermale doses van meer dan 4 mg/uur.
De werkzaamheid van organische nitraten wordt hersteld na een nitraatvrij interval. Het kortste geneesmiddelvrije interval dat voldoende is om de respons te herstellen is niet gedefinieerd. Intervallen van 8 tot 12 uur zijn voldoende, kortere intervallen zijn niet volledig onderzocht. Bij toediening volgens een intermitterend regime hebben doses Nitroderm TTS die 0,4-0,8 mg/uur (20-40 cm2) leveren, een verhoogde inspanningscapaciteit aangetoond gedurende 8 tot 12 uur.gegevens uit gecontroleerde klinische studies suggereren dat intermitterend gebruik van nitraten geassocieerd kan zijn met een afname van de inspanningstolerantie ten opzichte van placebo tijdens het laatste deel van het nitraatvrije interval; de klinische relevantie van deze observatie is onbekend (zie voorzorgsmaatregelen).
bij chronisch hartfalen verlaagt de venodilatorwerking van nitroglycerine de verhoogde vuldruk in de linker ventrikel, terwijl het hartminuutvolume gehandhaafd of licht verhoogd wordt. Bij deze indicatie zijn de gunstige effecten van nitroglycerine beperkt tot ernstig hartfalen met overheersende symptomen van pulmonale veneuze congestie als gevolg van een uitgesproken toename van de vullende druk in de linker ventrikel. Wanneer een verbeterd slagvolume gewenst is, wordt een gecombineerde behandeling met een arteriële vaatverwijder zoals hydralazine aanbevolen.
klinische Studies: Nitroderm TTS is een bekend product.farmacokinetiek: nitroglycerine TTS: absorptie: Na eenmalige toediening van Nitroderm TTS bereiken de plasmaconcentraties van nitroglycerine binnen 2 uur een plateau, dat gedurende de aanbevolen toedieningsperiode wordt gehandhaafd. De hoogte van dit plateau is recht evenredig met de grootte van het gebied waar drugs vrijkomen. Dezelfde plasmaspiegels worden bereikt, ongeacht of het systeem wordt aangebracht op de huid van de bovenarm, het bekken of de borst. De concentraties dalen snel na het verwijderen van de pleister. Accumulatie treedt niet op bij herhaalde toediening van Nitroderm TTS.nitroglycerine: distributie: De plasma – eiwitbindende fractie is 61-64% voor nitroglycerine, 23% en 11% voor respectievelijk 1, 2-glyceryldinitraat en 1, 3-glyceryldinitraat.metabolisme :de werkzame stof wordt snel biotransformeerd tot glyceryldinitraten en mononitraten) door glutathion-afhankelijke organische nitraatreductase in de lever. Bovendien, en waarschijnlijk nog belangrijker, hebben in vitro studies aangetoond dat de menselijke erytrocyt ook een plaats is van biotransformatie via een sulfhydryl-afhankelijk enzymatisch proces en interactie met verminderde hemoglobine. Bij humane erytrocyten lijkt het verlaagde hemoglobinegehalte een belangrijke rol te spelen bij de metabole activiteit en daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met anemie.in dierstudies is aangetoond dat extrahepatische vasculaire weefsels (femurader, inferieure vena cava, aorta) eveneens een belangrijke rol spelen bij het nitroglycerine-metabolisme, een bevinding die consistent is met de grote systemische klaring die bij nitraten wordt waargenomen. In vitro is ook aangetoond dat de biotransformatie van nitroglycerine gelijktijdig plaatsvindt met ontspanning van de gladde spieren van de bloedvaten; deze observatie is consistent met de hypothese dat nitroglycerine biotransformatie betrokken is bij het mechanisme van nitroglycerine-geïnduceerde vasodilatatie.excretie: nitroglycerine wordt renaal uitgescheiden als dinitraat-en mononitraatmetabolieten, glucuronideconjugaten en glycerol. De eliminatiehalfwaardetijden van nitroglycerine, 1,2-glyceryldinitraat en glycerylmononitraten zijn respectievelijk 10, 30-60, 5-6 minuten.Toxicologie: niet-klinische veiligheidsgegevens: Mutageniteit: standaard mutageniteitstesten leverden in vitro tegenstrijdige resultaten op. Uit celculturen en in vivo studies is geen bewijs van mutagene werking van nitroglycerine naar voren gekomen en daarom wordt het gebruik ervan geacht geen genotoxisch potentieel te hebben bij blootstellingen die relevant zijn voor de mens.carcinogeniteit: voedingsonderzoek bij knaagdieren leidde tot de conclusie dat nitroglycerine geen carcinogene effecten heeft die relevant zijn voor het therapeutische dosisbereik bij de mens.Reproductietoxiciteit: Teratologische studies bij dieren zijn niet uitgevoerd met nitroglycerine transdermale systemen.bij ratten en konijnen zijn conventionele reproductiestudies uitgevoerd waarbij nitroglycerine oraal, intraveneus, intraperitoneaal en dermaal (als zalf) werd toegediend.nitroglycerine vertoonde bij deze dieren geen teratogeen potentieel.