Overlijden als Gevolg van een slaaptekort Causaal Gekoppeld aan de Darm, en het is te Voorkomen in Vliegen

Video: Rick Groleau

Harvard Medical School (HMS) neurowetenschappers hebben vastgesteld een onverwachte, het causaal verband tussen slaaptekort en vroegtijdige dood. Hun studie bij slaaptekortige fruitvliegen toonde aan dat de dood altijd werd voorafgegaan door de accumulatie van reactieve oxidatieve soorten (ROS) in de darm. Toen fruitvliegen antioxidanten kregen die ROS neutraliseerden en uit de darmen klaarden, bleven de dieren met slaaptekort actief en hadden ze een normale levensduur. Extra experimenten bij muizen bevestigden dat ROS zich ophoopte in de darmen toen ze niet genoeg slaap kregen.

de bevindingen, gerapporteerd in cel, wijzen op de mogelijkheid dat dieren onder bepaalde omstandigheden zonder slaap kunnen overleven. Het onderzoek kan ook wijzen op nieuwe wegen van studie die ons zullen helpen de volledige gevolgen van onvoldoende slaap te begrijpen, en potentieel de ontwikkeling van nieuwe benaderingen om de negatieve effecten van gebrek aan slaap bij mensen tegen te gaan.

“We hebben een onbevooroordeelde aanpak gevolgd en door het hele lichaam gezocht naar indicatoren van schade door slaaptekort”, zei senior onderzoeksauteur Dragana Rogulja, PhD, universitair docent neurobiologie aan het Blavatnik Instituut van het HMS. “We waren verrast om te ontdekken dat het de darm was die een sleutelrol speelt bij het veroorzaken van de dood. Nog verrassender, we ontdekten dat vroegtijdige dood voorkomen kon worden. Elke ochtend kwamen we allemaal samen om naar de vliegen te kijken, met ongeloof om eerlijk te zijn. Wat we zagen is dat elke keer als we ROS in de darmen konden neutraliseren, we de vliegen konden redden.”Rogulja en collega’ s rapporteerden hun bevindingen in een paper getiteld, “slaapverlies kan de dood veroorzaken door accumulatie van reactieve zuurstof soorten in de darm.”

De meesten van ons zullen bekend zijn met de aanwijzingen dat we niet genoeg slaap hebben gehad. Deze kunnen bestaan uit vermoeidheid en algemene vermoeidheid, moeite met concentreren en prikkelbaarheid. De effecten van langdurige slaaptekort kunnen ernstiger zijn en leiden tot desoriëntatie, paranoia en hallucinaties. “Talloze klinische en experimentele studies koppelen onvoldoende slaap aan ernstige gezondheidsproblemen,” schreven de auteurs. Bij mensen wordt chronische onvoldoende slaap geassocieerd met hart-en vaatziekten, diabetes type 2, kanker, obesitas, depressie en vele andere aandoeningen. En terwijl het verband tussen totale slaaptekort en de dood bij mensen alleen anekdotisch is gemeld, “… slaapbeperking kan leiden tot voortijdige dood in modelorganismen, waaronder honden, ratten, kakkerlakken en vliegen,” gingen de auteurs verder.ondanks tientallen jaren onderzoek hebben wetenschappers echter nog steeds niet ontdekt waarom dieren sterven als ze niet slapen. In pogingen om te beantwoorden hoe slaaptekort culmineert in de dood, heeft het meeste onderzoek zich gericht op de hersenen, waar slaap ontstaat. “Slaap wordt gegenereerd door neuronen, dus het is over het algemeen aangenomen dat de dood waargenomen met slaaptekort het gevolg is van een verminderde hersenfunctie,” merkte het team op. “Dit idee wordt ondersteund door de significante cognitieve daling merkbaar na slaapverlies.”Studies hebben echter nog geen sluitende resultaten opgeleverd. En, interessant, de onderzoekers toegevoegd, ” naast het verminderen van cognitie, slaapverlies leidt tot disfunctie van de gastro-intestinale, immuun -, metabole en bloedsomloop.”

wat niet duidelijk is, is of deze effecten op andere systemen secundaire gevolgen zijn van veranderingen in de werking van het zenuwstelsel, of dat ze onafhankelijke en directe effecten zijn van slaaptekort. Het is ook niet bekend of een van deze effecten bijdraagt aan de dood bij dieren met slaaptekort.het HMS-team voerde een reeks experimenten uit met fruitvliegen, onder leiding van de co-eerste auteurs Alexandra Vaccaro, PhD, en Yosef Kaplan Dor, PhD, die research fellows in neurobiology zijn bij het HMS, om door het hele lichaam te zoeken naar tekenen van schade veroorzaakt door slaaptekort. Fruitvliegen delen veel slaapregulerende genen met mensen. “In onze zoektocht naar factoren die direct verband houden met slaapverlies en dood, namen we een agnostische benadering in termen van anatomie, het onderzoeken van meerdere weefsels in parallel,” de onderzoekers schreven. “Ons eerste model was de vlieg omdat vliegen en zoogdieren de kerneigenschappen van slaap delen en vliegen slaap nodig hebben voor een normale levensduur.”

om de slaap te controleren, gebruikten de onderzoekers infraroodstralen om de beweging van vliegen in afzonderlijke buizen constant te volgen. Ze ontdekten dat vliegen kunnen slapen door fysiek schudden, dus manipuleerden ze fruitvliegen genetisch om een hittegevoelig eiwit uit te drukken in specifieke neuronen, waarvan bekend is dat de activiteit ervan de slaap onderdrukt. Toen vliegen bij 29°C werden gehuisvest, zorgde het eiwit ervoor dat de neuronen constant actief bleven, waardoor de vliegen niet konden slapen.

de wetenschappers ontdekten dat de sterfte aan fruitvliegen na 10 dagen slaapgebrek door temperatuur was gestegen en dat alle vliegen rond dag 20 stierven. Controlevliegen die normaal hadden geslapen leefden tot ongeveer 40 dagen in dezelfde omgevingsomstandigheden. Omdat de mortaliteit rond dag 10 toenam, zochten de onderzoekers naar markers van celschade op dat en de voorgaande dagen. Ze vonden dat terwijl de meeste weefsels, inclusief in de hersenen, niet te onderscheiden waren tussen de slaaptekortige en niet-behoeftige vliegen, er een opmerkelijke uitzondering was. De ingewanden van slaaparme vliegen hadden een dramatische opbouw van ROS. Deze hoogst reactieve zuurstofhoudende molecules kunnen, in grote hoeveelheden DNA en andere componenten binnen cellen beschadigen, leidend tot celdood. De ophoping van ROS in de ingewanden van de fruitvlieg piekte rond dag 10 van slaaptekort, en toen ontbering werd gestopt, nam het Ros-niveau af.

aanvullende experimenten bevestigden dat Ros-ophoping alleen plaatsvond in de darmen van dieren die langdurig slaapverlies ondervonden, en dat de darmen de belangrijkste bron van ogenschijnlijk dodelijke ROS leken te zijn. “Drie onafhankelijke methoden van slaaptekort in de vlieg leidden tot accumulatie van ROS in de darm, die oxidatieve stress in dit orgaan teweegbrengen,” merkten de onderzoekers op. “Wanneer ontbering werd gestopt Ros en oxidatieve stress markers geleidelijk verdwenen.”

” We vonden dat slaaparme vliegen stierven in hetzelfde tempo, elke keer, en toen we keken naar markers van celschade en dood, het enige weefsel dat echt opviel was de darm,” Vaccaro zei. “Ik herinner me dat toen we het eerste experiment deden, je direct onder de microscoop kon zien dat er een opvallend verschil was. Dat gebeurt bijna nooit in laboratoriumonderzoek.”

het team onderzocht ook of ROS-accumulatie bij andere soorten optrad, door zachte, continue mechanische stimulatie te gebruiken om muizen tot vijf dagen wakker te houden. In vergelijking met controledieren hadden muizen met slaaptekort ook verhoogde Ros-waarden in de kleine en dikke darm, maar niet in andere organen. “Slaaptekort bij de muis produceerde een vergelijkbaar resultaat, met ROS accumuleren specifiek in de kleine en dikke darmen en triggering oxidatieve stress,” de auteurs gemeld.

om erachter te komen of ROS in de darm een causale rol speelt bij slaapdeprivatie-geïnduceerde dood, keken de onderzoekers vervolgens of het voorkomen van Ros-accumulatie de overleving kon verlengen. Ze testten tientallen verbindingen met antioxiderende eigenschappen waarvan bekend is dat ze ROS neutraliseren en identificeerden 11 die, wanneer ze als voedingssupplement werden toegediend, slaaptekortvliegen een normale of bijna normale levensduur lieten hebben. Deze samenstellingen, zoals melatonine, liponzuur, en NAD, waren bijzonder efficiënt bij het zuiveren van ROS van de darm. Met name verlengden de supplementen de levensduur van vliegen zonder slaapgebrek niet.de rol van Ros-verwijdering bij het voorkomen van sterfte werd verder bevestigd door experimenten waarbij vliegen genetisch gemanipuleerd werden om antioxidantenzymen in hun darmen te produceren. Deze vliegen hadden een normale tot bijna normale levensduur als ze slaaptekort hadden, terwijl vliegen met overproductie van antioxidantenzymen in hun zenuwstelsel niet beschermd waren tegen slaaptekortgerelateerde dood. “In tegenstelling tot gut-gerichte overexpressie, zenuwstelsel-gerichte overexpressie van antioxidantenzymen had geen belangrijk reddingseffect, hoewel de levensduur werd verlengd met enkele dagen,” merkte het team op.

hoewel de resultaten aantoonden dat de opbouw van ROS in de darm een centrale rol speelt bij het veroorzaken van vroegtijdige sterfte door slaaptekort, erkenden de onderzoekers dat veel vragen nog steeds onbeantwoord zijn. “Hoe leidt slaapgebrek tot Ros-accumulatie?”schreven ze. “Waarom gebeurt dit in de darmen? Het kan zijn dat Ros klaring een dagelijkse slaapfunctie is, maar het is ook mogelijk dat slaaptekort unieke ongunstige voorwaarden genereert die tot Ros accumulatie leiden.”

Dor verder opgemerkt, ” we weten nog steeds niet waarom slaapverlies Ros accumulatie veroorzaakt in de darm, en waarom dit dodelijk is. Slaaptekort kan direct invloed hebben op de darm, maar de trekker kan ook ontstaan in de hersenen. Op dezelfde manier kan de dood te wijten zijn aan schade in de darm of omdat hoge niveaus van ROS systemische effecten, of een combinatie van deze.”

van onvoldoende slaap is bekend dat het de hongersignaalwegen van het lichaam verstoort, dus het team heeft ook de voedselinname van fruitvliegen gemeten om te analyseren of er potentiële associaties waren tussen voeding en dood. Ze vonden dat sommige slaaparme vliegen meer aten gedurende de dag in vergelijking met niet-behoeftige controles. Het beperken van de toegang tot voedsel had echter geen effect op de overleving, wat erop wijst dat het om factoren gaat die verder gaan dan voedselinname.

de onderzoekers werken nu aan het identificeren van de biologische routes die leiden tot Ros-accumulatie in de darm en daaropvolgende fysiologische verstoringen. Het team hoopt dat hun werk zal bijdragen aan de ontwikkeling van benaderingen of therapieën om een aantal van de negatieve gevolgen van slaaptekort te compenseren. Een op de drie Amerikaanse volwassenen krijgt minder dan de aanbevolen zeven uur slaap per nacht, volgens de Amerikaanse CDC, en onvoldoende slaap is een normaal onderdeel van het leven voor velen over de hele wereld.uit de studies van het Harvard Medical School team bleek ook dat het niet nodig is om de slaap volledig te beperken voordat ROS opbouw duidelijk wordt. “Ernstige slaapbeperking werd hier gepresenteerd, maar milde ontbering leidt ook tot Ros-accumulatie in de darm, zij het langzamer,” zeiden ze. “Dit betekent dat onze resultaten waarschijnlijk relevant zijn voor chronische onvoldoende slaap bij mensen en kunnen helpen bij het verklaren van pathologieën geassocieerd met slaapbeperking.”

zij concludeerden: “we erkennen dat wat dieren met een extreem slaaptekort doodt niet noodzakelijk overeenkomt met wat slaap dagelijks doet. Hoe dan ook, onze bevindingen ontmaskeren de observatie dat extreem slaapverlies de dood kan veroorzaken en laten zien dat het mogelijk is om de kosten van gedwongen waakzaamheid te verlagen.”

” We geloven dat we een centraal probleem hebben geïdentificeerd dat, wanneer geëlimineerd, het mogelijk maakt om te overleven zonder slaap, in ieder geval bij fruitvliegen, “zei Rogulja,” zo velen van ons hebben chronisch slaapgebrek. Zelfs als we weten dat elke nacht laat opblijven slecht is, doen we het nog steeds. We moeten de biologie begrijpen van hoe slaaptekort het lichaam beschadigt, zodat we manieren kunnen vinden om deze schade te voorkomen.”