Pharmacology of Sedation Agents and Reversal Agents

Abstract

sedatie voor gastro-intestinale endoscopieën wordt verkregen door opioïden, benzodiazepines, propofol, ketamine en/of droperidol. Het farmacokinetische profiel van sommige sedativa/anesthetica maakt ze voordelig ten opzichte van anderen. Opioïden, voornamelijk pethidine en fentanyl, zijn het meest populair. Hoewel nieuwere opioïden zorgen voor een sneller herstel, is fentanyl veilig en voordelig vanwege de lagere kosten. Remifentanil is vanwege zijn farmacokinetisch profiel (eliminatiehalfwaardetijd: 9 min) voordelig voor ambulante patiënten, hoewel het niet bekend is of de hoge kosten de voordelen compenseren. Midazolam is de meest geschikte benzodiazepine omdat het een kortere werkingsduur heeft en een beter farmacokinetisch profiel heeft dan diazepam. Propofol, een intraveneus verdovingsmiddel, is erg populair geworden voor gastro-intestinale endoscopieën in kalmerende doses. De opioïde en benzodiazepine-antagonisten, naloxon en flumazenil, zijn alleen geïndiceerd in bijzondere omstandigheden, zoals diepe sedatie met dreigende ademhalingsdepressie. Ketamine en droperidol zijn geen populaire middelen voor sedatie in de moderne endoscopische praktijk.

© 2010 S. Karger AG, Bazel

introductie

om sedatie effectief en veilig te kunnen geven, moet de arts de farmacologie van de geneesmiddelen begrijpen. Er is geen enkel perfect medicijn voor een bepaalde patiënt.

benzodiazepinen en opioïden zijn de meest voorkomende middelen voor sedatie in gastro-intestinale endoscopieën, terwijl propofol steeds populairder wordt . Verschillen in farmacokinetiek (tabel 1) en farmacodynamiek maken sommige hiervan voordelig ten opzichte van andere. De in de tekst vermelde doses worden intraveneus toegediend.

opioïden

opioïden oefenen hun remmende werking rechtstreeks uit via de opioïdreceptoren (µ, ĸ en δ).

Meperidine heeft een pijnstillende werking 1 / 10e morfine. Een derde van de dosis wordt in de lever gemetaboliseerd door N-demethylering tot norpethidine (convulsief middel), dat wordt gemetaboliseerd tot norpethidinezuur en zich ophoopt bij nierfalen. Bij cirrose en oudere patiënten is de klaring verminderd. Het medicijn is gecontra-indiceerd bij patiënten die MAO-remmers krijgen (tachycardie, hypertensie, hyperpyrexie, convulsies). Voor endoscopische sedatie is de aanvangsdosis 25-50 mg (extra doses: 25 mg), aanvang van de werking is 3-6 min en de duur van het effect is 60-180 min .

Fentanyl is 600 keer beter oplosbaar in lipiden en 100 keer krachtiger dan morfine. Het wordt gemetaboliseerd in de lever door dealkylatie tot norfentanyl (inactief). Fentanyl en norfentanyl worden gehydroxyleerd en uitgescheiden in de urine. Bij oudere patiënten en patiënten met een leveraandoening is de T1/2γ (eliminatiehalfwaardetijd) verhoogd. Voor endoscopische sedatie is de aanvangsdosis 50-100 µg met aanvullende doses van 25 µg naargelang de behoefte. Het begin van de werking is 1-2 min en heeft een duur van 30-60 min .

De T1 / 2γ van Alfentanil is verhoogd bij cirrotische patiënten. In de lever ondergaat alfentanil N-demethylering tot noralfentanil. Dezelfde leverenzymen CYP3A3 / 4 zijn betrokken bij het metabolisme van alfentanil en midazolam, daarom verlengt gelijktijdige toediening van de twee geneesmiddelen hun effect. De dosis is 2.5-5 mg / kg en voor continue infusie 0,5–1,5 mg / kg / min .

Remifentanil heeft een potentie die vergelijkbaar is met de potentie van fentanyl. Het wordt snel gehydrolyseerd door niet-specifieke esterasen in het bloed en weefsels tot inactieve metabolieten. De contextgevoelige rusttijd is onafhankelijk van de duur van de infusie. De initiële infusiesnelheid is 0,1 µg/kg/min en vervolgens getitreerd tot 0,025–0,2 µg/kg / min. Alle opioïden drukken het centrale zenuwstelsel, de luchtwegen en het cardiovasculaire systeem (met name meperidine), en ze verhogen de intrabiliaire druk, verminderen de maagmotiliteit en veroorzaken misselijkheid/braken en constipatie. Hoewel sufentanil, alfentanil en remifentanil superieur zijn aan fentanyl, is fentanyl een goede keuze met minder kosten .

naloxon is een competitieve antagonist op de µ -, ĸ-En δ-receptoren. Het wordt in de lever gemetaboliseerd tot naloxon-3-glucuronide. Het keert de effecten van opioïden om (sedatie, ademhalingsdepressie, vertraagde maaglediging, pupillaire vernauwing en analgesie). Bij patiënten die afhankelijk zijn van opioïden, veroorzaakt het acuut ontwenningssyndroom. Het kan hypertensie, tachycardie, ventriculaire fibrillatie, longoedeem, tachypneu, misselijkheid, braken en epileptische aanvallen veroorzaken. De doses voor depressie en narcotische overdosering zijn respectievelijk 0,08-0,1 en 0,4–1,0 mg i. v.om de 3 minuten. De duur van het effect duurt 45-60 min. Ademhalingsdepressie en sedatie kunnen terugkeren .

benzodiazepinen

De benzodiazepinereceptor maakt deel uit van het GABAA-receptorcomplex op het subsynaptische membraan van het effectorneuron. Het receptorcomplex bestaat uit de α -, β-en γ-subeenheden. De benzodiazepine bindingsplaats bevindt zich op de γ-subeenheid. Met activering van de GABAA– receptor, wordt het gating van het CL-ionenkanaal teweeggebracht en wordt de cel hyperpolarized. Midazolam wordt in de lever gemetaboliseerd door oxidatie tot α-1-hydroxymidazolam, dat de helft van de activiteit van midazolam en t1/2γ 1 h heeft. Diazepam ondergaat N-demethylering om de actieve metaboliet desmethyldiazepam op te wekken, die via C-3-hydroxylering wordt gemetaboliseerd tot oxazepam. Benzodiazepines oefenen anxiolytische, sedatieve, hypnotiserende, amnesische, anticonvulsieve en Centraal geproduceerde spierverslappende eigenschappen uit en verminderen de cerebrale bloedstroom, cerebrale stofwisseling, systolische en diastolische bloeddruk, vasculaire weerstand, getijdenvolume en respiratoire snelheid. De dosis midazolam is 1-2 mg met extra doses van 1 mg om de 2 minuten. Het maximale effect wordt verkregen na 3-4 minuten en de werkingsduur is 15-80 minuten. Diazepam wordt gegeven in een dosis van 5-10 mg, heeft een piekeffect 3-5 min en de werkingsduur 360 min. De doses moeten worden verlaagd bij oudere, morbide obesitas-en cirrotische patiënten .

Flumazenil is een competitieve benzodiazepinereceptorantagonist met enige inverse agonistische activiteit. Het veroorzaakt misselijkheid, braken, hoofdpijn en duizeligheid. Om bewuste sedatie om te keren, is de aanbevolen intraveneuze bolusdosis 0,2 mg, herhaald tot 1 mg. Bij overdosering wordt een intraveneuze bolusdosis van 0,2 mg gegeven, gevolgd door 0,3 mg, daarna 0,5 mg, tot een totale dosis van 3 mg. De dosis voor continue infusie is 0,5-1,0 µg/kg / min .

Propofol

de werking van propofol wordt gemedieerd via de β1-subeenheid van de GABAA-receptor. Door de GABAA-receptor te activeren, verhoogt het de chloridegeleiding en resulteert in hyperpolarisatie van het postsynaptisch membraan. Het medicijn ondergaat hepatisch en Extrahepatisch metabolisme. Het is 4-gehydroxyleerd tot 2,6-diisopropyl-1,4-chinol, dat wordt uitgescheiden als glucuronide-en sulfaatconjugaten. De farmacokinetiek van Propofol is onafhankelijk van de lever-of nierfunctie. De contextgevoelige rusttijd is veel minder afhankelijk van de duur van de infusie in vergelijking met thiopental, terwijl die van midazolam tussen de andere twee geneesmiddelen ligt (fig. 1). De EC50 van propofol om beweging te voorkomen is 16 µg/ml en 1,2 µg / ml voor volledige oriëntatie na herstel.

Propofol vermindert de cerebrale bloedstroom, de intracraniale druk en de cerebrale metabole snelheid. In kalmerende doses verhoogt het de activiteit van bètagolven in het EEG. Propofol vermindert myocardiale contractiliteit en systemische vasculaire weerstand en veroorzaakt hypotensie. Het veroorzaakt bradycardie via een afname van de calciuminvloed en sympathische tonus. Tijdens bewuste sedatie geproduceerd door propofol, wordt de hypoxische ademhalingsaandrijving verminderd met 80%. Dit effect verdwijnt 30 minuten na stopzetting van de infusie. De dosissen die diepe sedatie veroorzaken verminderen minieme volume, verhogen eind-getijde CO2, veroorzaken luchtwegobstructie en ontspannen de gladde spier van de luchtweg.

De aanbevolen dosis voor endoscopische sedatie is 10-40 mg, gevolgd door stapsgewijze doses van 10-20 mg of 25-75 µg / kg / min. Het piekeffect wordt verkregen in 1-2 min en de duur van het effect is 4-8 min.

Fospropofol dinatrium is een in water oplosbare prodrug van propofol met een kinetisch profiel zonder de hoge piekplasmaconcentraties die optreden na toediening van propofol .

Ketamine

Ketamine werkt als niet-competitieve antagonist van de NMDA-receptoren in het centrale zenuwstelsel, waar het de prikkelende neurotransmitter glutamaat tegenwerkt. Het bindt zich ook aan opioïdreceptoren. Ketamine verhoogt de sympathische uitstroom, waardoor de arteriële bloeddruk, hartslag, pulmonale arteriële druk en cardiale output toenemen. Het onderdrukt ademhaling, laryngeale en luchtwegreflexen in mindere mate dan andere verdovingsmiddelen, en het veroorzaakt bronchodilatatie, speekselvloed, en postoperatieve misselijkheid en braken. Auditieve en visuele hallucinaties tijdens opkomst, rusteloosheid, desoriëntatie, en levendige dromen zijn gemeld. Postoperatief moeten patiënten zonder enige stimulatie in een vrij donkere kamer worden gehouden. Voor endoscopische sedatie is de initiële intraveneuze dosis 0,5 mg / kg, vervolgens getitreerd tot het gewenste effect. De duur van het effect is 10-15 min .

Droperidol

Droperidol veroorzaakt depressie van het centrale zenuwstelsel die wordt gekarakteriseerd door cataleptische immobiliteit en uitgesproken schijnbare rust. Het verlaagt de cerebrale bloedstroom met 40%. Het kan extrapiramidale effecten, angst, opwinding, rusteloosheid en maligne neuroleptisch syndroom veroorzaken. Het heeft weinig effect op de luchtwegen. Het veroorzaakt vasodilatatie, verlaagt de arteriële bloeddruk, heeft geen effect op de contractiliteit van het hart en verlengt het QTc-segment. Droperidol is gecontra-indiceerd bij thyreotoxicose, feochromocytoom, de ziekte van Parkinson en QTc-verlenging. Het wordt gebruikt als een anti–emeticum in doses 0,625-1,25 mg. Voor endoscopische sedatie is de dosis 1,25–2,5 mg i.v. met een aanvang van de werking van 3-10 min en een werkingsduur van 3-6 uur .

Auteur Contacten

Artikel / Publicatie-Details

Auteursrechten / Drug Dosering / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
dosering van het geneesmiddel: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van het geneesmiddel zoals beschreven in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de redacteur(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.