PMC
commentaar
De studie door Ahn et al. toont eens te meer aan dat feiten clinici allemaal weten, bij nader nadenken, gewoon niet waar kunnen zijn, zoals aangetoond door zorgvuldig verzamelde wetenschappelijke bewijzen. Artsen weten allemaal dat de halfwaardetijd van fenytoïne in het algemeen ongeveer 22 uur bedraagt en dat het verdelingsvolume van fenytoïne ongeveer 0,75 L/kg (1,2) bedraagt. Deze aannames zijn de leidraad voor klinische beslissingen, zoals de frequentie van de aanbevolen dagelijkse dosering van fenytoïne en berekeningen van doseringswijzigingen om gerichte serumconcentraties te bereiken.
onderzoeken naar de farmacokinetiek van fenytoïne in de oudere literatuur worden grotendeels weergegeven door acute in plaats van steady-state studies, die vaak lage doses gebruiken die waarschijnlijker geassocieerd zijn met een kortere halfwaardetijd. Bovendien zijn er weinig studies van patiënten in de oudste leeftijdscategorie (d.w.z., ouder dan 84 jaar), wanneer drugmetabolisme kan veranderen.
meer recente studies met fenytoïne hebben zich gericht op verschillen in patiëntenpopulatie en individueel geneesmiddelmetabolisme, vaak tijdens chronisch drugsgebruik. Farmacogenetische invloeden op het metabolisme van geneesmiddelen worden nu algemeen gewaardeerd, waarbij polymorfismen in het gen voor cytochroom P450 2C19 (CYP2C19) verantwoordelijk zijn voor de meest interindividuele variabiliteit in de behandeling van fenytoïne (3). Specifieke populaties vertonen significante variaties in farmacokinetiek. Patiënten met ernstig, acuut traumatisch hersenletsel hebben bijvoorbeeld klinisch significante subacute veranderingen in het metabolisme van fenytoïne laten zien, met verschillen in Vmax (maximale metabole snelheid) van 400% die zich binnen de eerste 2 weken van het trauma voordoen (4). Significante, snelle posttraumatische stijgingen van de gemiddelde vrije fracties fenytoïne, van 17% op dag 1 tot 24% op dag 10, zijn ook gedocumenteerd (4). Veranderingen tijdens de zwangerschap zijn bekend (5).
the study of Ahn et al. trekt uit twee groepen mensen op chronische fenytoïne therapie: over het algemeen gezonde mensen die in de Gemeenschap en relatief gezonde ouderen uit verpleeghuizen. Aan het onderzoek namen 18 jongeren tussen 18 en 64 jaar en 63 oudere patiënten deel: 45 tussen 65 en 75, 18 tussen 75 en 84, en 10 die 85 jaar of ouder waren. Op de dag van de infusie stond het onderzoeksprotocol toe dat proefpersonen hun gebruikelijke dosering fenytoïne bleven gebruiken, maar dat 100 mg van hun gebruikelijke ochtenddosis werd vervangen door radioactief gelabeld fenytoïne. De geëtiketteerde drug werd intraveneus of intramusculair toegediend, vermijdend individuele verschillen in gastro-intestinale drugabsorptie. De volgende 192 uur werden vrije en ongebonden niveaus gemeten. De totale serumspiegels van alle proefpersonen bleven stabiel, aangezien de spiegels van de enkelvoudige, geëtiketteerde dosis in de daaropvolgende 196 uur afnamen.
de significante bevindingen van deze studie liggen zowel in de weerlegging van sommige overtuigingen over het gebruik van fenytoïne bij ouderen als in de sluitende bevestiging van andere gegevens. De klaring van fenytoïne (en dus de halfwaardetijd) leek bijvoorbeeld niet significant te veranderen gedurende de levensduur van volwassenen, hoewel oudere studies hadden gesuggereerd dat leeftijdsgerelateerde farmacokinetische veranderingen een lagere dosering bij ouderen vereisten. In de studie van Ahn en collega ‘ s daarentegen was er een dramatische vermindering van de fenytoïneklaring bij proefpersonen van alle leeftijden met hogere initiële serumconcentraties van het geneesmiddel. Bij een serumconcentratie van 5 g/dL was de gemiddelde halfwaardetijd 23,3 uur, terwijl bij een concentratie van 25 g/dL de halfwaardetijd steeg tot 68,5 uur. Deze bevinding suggereert dat eenmaaldaagse dosering van fenytoïne redelijk is en dat de tijdsperiode om een nieuwe serumspiegel te bereiken na een doseringswijziging 2 weken of langer kan duren. Uit het onderzoek bleek dat het distributievolume van fenytoïne tijdens de levensduur niet veranderde en dat het dichter bij 0,894 ligt dan bij de 0,7 l/kg die in standaardteksten wordt genoemd. Ook de ongebonden fractie van het geneesmiddel bleek stabiel te zijn met veroudering, in tegenstelling tot de populaire wijsheid, die lagere gemiddelde serumalbumenspiegels voorspelt (en dus hogere vrije fracties van fenytoïne) bij ouderen (6).
De opzet van deze studie kan echter de toepasbaarheid van de bevindingen in de dagelijkse klinische praktijk beperken, aangezien de cruciale kwestie van biologische beschikbaarheid werd omzeild door het gebruik van parenterale toediening van het geëtiketteerde geneesmiddel. Hoewel de stabiliteit van de klaring van fenytoïne en het distributievolume overtuigend wordt aangetoond door het onderzoek, is de vraag naar mogelijke veranderingen in orale geneesmiddelabsorptie met de leeftijd nog steeds onbeantwoord. Bovendien zijn sommige proefpersonen afkomstig uit een geselecteerde populatie van verpleeghuisbewoners, en het relatieve aandeel van deze bewoners in elke onderzochte leeftijdsgroep wordt niet vermeld. De oudere proefpersonen werden gescreend om alleen degenen te omvatten die als “relatief gezond” worden beschouwd, een ongedefinieerde term voor een groep die ten minste enkele individuen omvat die niet in staat zijn om voor zichzelf te zorgen in de gemeenschap. De patiënten in de studie gebruikten geen geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een interactie vertonen met fenytoïne.”Zoals de auteurs toegeven, kan deze beperking de toepasbaarheid van hun bevindingen beperken tot de typische oudere persoon met epilepsie, die op polyfarmacie kan zijn of lijden aan leeftijdgerelateerde inefficiënties in de nier-of leverfunctie.
Hoe kan de arts reageren op de nieuwe bevindingen in deze studie? De farmacokinetische gegevens, ten minste van deze relatief gezonde populatie, ondersteunen het gebruik van eenmaaldaagse dosering fenytoïne op elke leeftijd, indien gewenst. Bovendien suggereren ze dat het controleren van de serumspiegel van fenytoïne eerder dan 2 weken na een dosiswijziging, bij oudere of jongere volwassenen, het effect van de verandering zal onderschatten. Ten slotte ondersteunen de resultaten het gebruik van een hoger verdelingsvolume bij het berekenen van de effecten van doseringsveranderingen van fenytoïne.
misschien is er een andere les te trekken uit de publicatie van dit artikel: wat clinici allemaal weten kan zeer moeilijk te veranderen zijn. Een eerder farmacokinetisch onderzoek bij zowel jonge als oudere volwassenen, waarbij vrijwel hetzelfde onderzoeksprotocol werd gebruikt, vond ook een onverwacht lange eliminatiehalfwaardetijd bij volwassenen van alle leeftijden (7). Deze bevinding Gold niet alleen voor fenytoïne (40-50 uur), maar ook voor carbamazepine (21 uur, vs.de gewoonlijk geciteerde 12-17 uur). Vergelijkbare gegevens worden aangehaald in een oudere, definitieve tekst over anti-epileptica (d.w.z. een fenytoïne halfwaardetijd van meer dan 69 uur bij een serumconcentratie van 40 mcg/mL), maar de meeste artsen vertrouwen op wat iedereen weet (8). Misschien is het papier van Ahn et al. zal dienen als een corrigerende stem.