PMC

discussie

Hydroxychloroquine en chloroquinevergiftiging resulteert in hypokaliëmie en een verbreed QRS-interval wat leidt tot ventriculaire tachycardie, cardiale prikkelbaarheid door natrium-en kaliumkanaalblokkade . Neurotoxiciteit, waaronder epileptische aanvallen en hypotensie, komt ook vaak voor. Hydroxychloroquine en chloroquine vergiftiging zijn relatief zeldzaam in de VS; met meer media-aandacht gericht op het potentiële gebruik om de ziekte van COVID-19 te behandelen en te voorkomen, verwachten we echter een verhoogde prevalentie van onbedoelde en opzettelijke vergiftiging door deze middelen. Hoewel het gebruik ervan nu wordt ontmoedigd in de meeste covid-19-gerelateerde klinische omstandigheden op basis van nieuwere gegevens, kan er nog steeds een groot aanbod in woningen zijn vanwege de populariteit in het begin van de pandemie. Zorgverleners moeten de klinische kenmerken van hydroxychloroquine vergiftiging herkennen en de medische interventies begrijpen die de resultaten bij deze potentieel instabiele patiënten verbeteren.

Hydroxychloroquine is een oraal toegediend 4-aminoquinon, dat eerst werd gesynthetiseerd door de introductie van een hydroxylgroep in chloroquine en waarvan werd aangetoond dat het in diermodellen ongeveer 40% minder toxisch was dan chloroquine . Gezien de lagere toxiciteit en de gemakkelijkere beschikbaarheid heeft hydroxychloroquine de voorkeur bij de behandeling van malaria en reumatoïde artritis. Niettemin, hebben de twee drugs gelijkaardige structurele, therapeutische, farmacokinetische, en toxicologische eigenschappen. Daarom kan langdurig gebruik van hydroxychloroquine of overdosering potentieel fatale depressieve effecten op het myocardium hebben, vergelijkbaar met die veroorzaakt door chloroquine . Als gevolg daarvan hebben de twee geneesmiddelen bijna identieke klinische kenmerken van vergiftiging, en het aanbevolen beheer is hetzelfde voor beide geneesmiddelen . Na orale toediening is de absorptie snel en bijna volledig; snelle distributie in het lichaam leidt tot cardiale en neurotoxische effecten die zich al 30 minuten na inname ontwikkelen. Het heeft een groot distributievolume (5522 L), wordt gemetaboliseerd in de lever en via de nieren uitgescheiden .

Hydroxychloroquine verhoogt de lysosomale pH in antigeen-presenterende cellen en vermindert toll-achtige receptorsignalen, kenmerken die het een aantrekkelijk geneesmiddel maken voor chronische inflammatoire aandoeningen zoals reumatoïde artritis. Hydroxychloroquine remt de glycosylering van angiotensine-converterend enzym-2 (ACE2), een receptor voor het celoppervlak waarvan wordt aangenomen dat het de binnenkomst van SARS-nCoV-2 in cellen vergemakkelijkt . Onlangs werd het vermogen van hydroxychloroquine om deze ontstekingsweg te downreguleren verondersteld om de overleving te verbeteren bij personen met acute respiratory distress syndrome (ARDS) veroorzaakt door het nieuwe coronavirus SARS-nCoV-2 . Hydroxychloroquine oefent zijn toxiciteit uit door blokkade van cardiale en cerebrale natriumkanalen. Deze competitieve blokkade is krachtig, resulterend in depolarisatie vertragingen in hart myocyten en manifesteren zich als een verbrede QRS complex Meer dan 100 ms op ECG. In grote doses bindt hydroxychloroquine ook natriumkanalen in de hersenen, wat resulteert in epileptiforme aanvallen en in skeletspieren, wat resulteert in zwakte. De dood treedt op in de setting van ventriculaire dysritmieën en hardnekkige aanvallen.

Laboratoriumevaluatie dient andere mogelijke co-inningsmiddelen te onderzoeken en een basismetabole panel te omvatten met een focus op kaliumconcentraties. Hydroxychloroquine of chloroquine geneesmiddelconcentraties zijn niet beschikbaar onmiddellijk en zijn niet nuttig in het begeleiden van de behandeling. Er moet een ECG worden verkregen om de effecten van natriumkanaalblokkade en hypokaliëmie te beoordelen. De geschiedenis, aanwezigheid van belangrijke fysieke examenfuncties, hypokaliëmie (u-golven), een verlengd QRS-complex en QTc-interval op ECG moet de arts vragen om de mogelijkheid van vergiftiging door hydroxychloroquine te overwegen.

behandeling van matige en ernstige hydroxychloroquine vergiftigingscentra heeft twee overheersende kenmerken. Ten eerste is ondersteunende zorg en luchtwegbeheer, inclusief IV kristalloïde volume reanimatie, belangrijk om renale klaring van hydroxychloroquine mogelijk te maken. Bovendien kan vroege orotracheale intubatie bij personen met spierzwakte of epileptische aanvallen de overleving verbeteren . Bij personen met een lichte vergiftiging die wordt vertoond door lichte hypokaliëmie en enige QTc-verlenging zonder sedatie of zwakte, kan agressieve ondersteunende zorg met kaliumvervanging en nauwkeurige controle van de QTc op telemetrie volstaan.

vervanging van kalium dient vroeg in het klinisch verloop plaats te vinden, aangezien overdoses van hydroxychloroquine en chloroquine ernstige hypokaliëmie kunnen veroorzaken. Dit kan worden verward en verergerd als een infusie met natriumbicarbonaat wordt gestart om QRS < 100 ms en/of een infusie met epinefrine om een adequate systolische arteriële druk te handhaven. In ons geval, de ernstige hypokaliëmie voorafgaand aan elke start van de behandeling met deze middelen, verdere ondersteuning van de causale relatie van hypokaliëmie met hydroxychloroquine intoxicatie. De meeste instellingen hebben IV elektrolytenvervangingsrichtlijnen die de hoeveelheid parenterale kaliumvervanging in een bepaalde periode beperken. Traditionele i.v. substitutiewegen kunnen echter onvoldoende zijn om het synergetische effect van hydroxychloroquineintoxicatie en behandelingsgeïnduceerde hypokaliëmie tegen te gaan; ad hoc kan aanvullend oraal kalium nodig zijn-samen met frequente controle—om ervoor te zorgen dat de serumconcentraties voldoende verhoogd zijn en het risico op ventriculaire dysritmieën te minimaliseren (Fig. 1). Post-vergiftigingsbewaking moet beoordeling voor hyperkaliëmie omvatten nadat intracellulaire kaliumverschuivingen optreden. Oraal toegediende actieve kool kan de galklaring van hydroxychloroquine verbeteren en de toxiciteit verminderen, maar moet alleen worden overwogen als de patiënt wakker, alert en coöperatief is . Epileptische aanvallen, ademhalingsdepressie of veranderde mentale toestand kunnen leiden tot aspiratie van actieve kool. De risico ‘ s en voordelen moeten vóór toediening worden afgewogen.

de tweede component omvat gerichte therapie met hoge doses IV diazepam en epinefrine. De aanbevolen dosis diazepam omvat I. V. bolus toediening van 1-2 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door een continue infusie van 1-3 mg / kg gedurende 24 uur . De voorgestelde dosis adrenaline bedraagt 0,25 mcg/kg/minuut, titrerend tot een systolische bloeddruk > 90 mmHg . Deze geneesmiddelen beïnvloeden direct de farmacologische mechanismen waardoor hydroxychloroquine zijn toxiciteit uitoefent . Hoewel het mechanisme waarmee diazepam cardiale geleidingsafwijkingen van hydroxychloroquine aanpakt controversieel is, tonen diermodellen van overdosering van chloroquine aan dat wanneer diazepam wordt toegediend, volbloed concentraties van chloroquine toenemen, terwijl cardiale myocyten concentraties van chloroquine afnemen . Dit suggereert dat diazepam de verplaatsing van chloroquine uit natriumkanalen in het hart kan bemiddelen . Ten tweede kan diazepam een antiaritmisch effect uitoefenen door cardiale MYOCYT GABA-receptoren te binden, hoewel deze hypothese niet verklaart waarom andere benzodiazepines niet werkzaam zijn bij de behandeling van chloroquinevergiftiging . Desondanks suggereerde een dubbelblinde, placebogecontroleerde, case-gecontroleerde studie van diazepam-infusie vergeleken met standaard ondersteunende zorg dat de toevoeging van diazepam het verloop van patiënten met matige chloroquinevergiftiging niet verandert . Dit onderzoek omvatte alleen personen met matige overdosering zonder significante dysritmie, convulsies of hypotensie bij presentatie. Het is aannemelijk dat diazepam bij ernstiger vergiftigde personen een extra mortaliteit-of morbiditeitsvoordeel kan hebben. Epinefrine verhoogt de inotropie en verbetert de cardiale output in het hydroxychloroquine-vergiftigde hart. Gezien het grote distributievolume en de significante eiwitbinding is hydroxychloroquine niet vatbaar voor klaring via hemodialyse . Intraveneuze lipide emulsie (ILE) is ook voorgesteld als behandeling, door op te treden als een “lipide sink” en lipofiele hydroxychloroquine uit weefsels te herverdelen in het plasma . ILE kan echter een paradoxaal effect uitoefenen door toxines uit de darm te trekken en hun systemische circulatie te verhogen. Aangezien het marginale effect van hemodialyse en ILE onduidelijk is, zo niet paradoxaal schadelijk, adviseert de huidige consensus tegen het gebruik ervan, vooral als de toestand van de patiënt verbetert of stabiel blijft met standaardtherapie . In dit geval had het gebruik van leucovorine om mogelijke gelijktijdige methotrexaatvergiftiging aan te pakken geen invloed op de farmacodynamiek en toxicokinetiek van hydroxychloroquine .

zoals bij hoge doses insuline-euglycemische therapie voor overdoses van calciumkanaalblokkers, kan het starten van grote doses diazepam bolussen en infusies moeilijk zijn voor sommige artsen. Wij adviseren vroegtijdige communicatie met ziekenhuisapotheken en erkenning van de logistieke uitdagingen van het voorbereiden van een continue diazepam-infusie. In ons geval werd een continue infusie van 1 mg/kg diazepam gedurende 24 uur besteld, maar er werden veiligheids-en operationele overwegingen ondervonden, waardoor we een alternatieve strategie moesten volgen om intermitterende IV doses van 6 toe te dienen.5 mg diazepam elke 2 uur gedurende 24 uur. Hoewel een continue diazepam-infusie de standaardzorg blijft, is het mogelijk dat deze interventie om verschillende redenen niet beschikbaar is. Diazepam heeft een lange halfwaardetijd (33-45 uur) met een actieve metaboliet, nordiazepam (halfwaardetijd 87 uur), en de IV-formulering bevat 40% propyleenglycol . Patiënten die een hoge dosis diazepam nodig hebben, dienen gecontroleerd te worden op lactaatacidose, waarvoor patiënten met nier-of leverfunctiestoornissen een verhoogd risico hebben . Vanwege de hoge lipofiliciteit neemt diazepam niet goed op in de oplossing en wordt het geadsorbeerd door standaard plastic infuuszakken, waardoor er minder geneesmiddelen aan de patiënt worden toegediend . Verdunning in IV vloeistoffen, vooral als uitgevoerd aan het bed als gevolg van emergent noodzaak van infusie gedurende 30 minuten, kan leiden tot het geneesmiddel neerslaan uit de oplossing . Een diazepam-infusie moet daarom waarschijnlijk onverdund worden bereid in een glazen container, die zelden beschikbaar is . Gelukkig toont dit geval aan dat intermitterende i.v. bolussen van diazepam het gewenste resultaat kunnen bereiken van het verbeteren van het QRS-complex en het QTc-interval en het voorkomen van dysritmieën.

als diazepam-injectie niet beschikbaar is vanwege medicamentekorten of als verkrijging zou resulteren in significante vertraging van de behandeling, kan fenobarbital ook worden overwogen . De werkzaamheid van alternatieve benzodiazepinetherapie bij het verbeteren van ECG-afwijkingen bij overdosering met hydroxychloroquine is niet bekend. Terwijl andere benzodiazepinen zoals midazolam kunnen worden gebruikt om sedatie te bereiken bij geïntubeerde personen, is het niet bekend of deze benzodiazepinen effectief zullen zijn bij het aanpakken van cardiale geleidingsstoornissen zoals beschreven in hydroxychloroquinevergiftiging.

dit geval had verschillende beperkingen. Ten eerste waren we niet in staat om een bevestigend hydroxychloroquine niveau te verkrijgen; omdat dit niet helpt de klinische zorg te begeleiden, was de focus op agressief omgaan met deze patiënt. Zonder een kwantitatief niveau, is het moeilijk om de ernst van de inname van deze patiënt te kwalificeren. Niettemin moedigen we medische toxicologen en artsen die personen met hydroxychloroquine vergiftiging tegenkomen aan om het fysieke examen, laboratoriumanalyse en ECG te gebruiken om de keuze van therapieën voor deze patiënten te begeleiden. Ten tweede hebben we geen uitgebreid toxicologisch onderzoek gekregen om de afwezigheid van andere drugs van misbruik bij deze patiënt te beschrijven. We waren van mening dat de geschiedenis die door de patiënt en familie en de aanwezigheid van onderzoek bevindingen in overeenstemming met hydroxychloroquine vergiftiging waren betrouwbaar genoeg om hydroxychloroquine-specifieke therapie te starten.

in het algemeen toont dit geval het belang aan van een snelle herkenning en behandeling van hydroxychloroquinevergiftiging. We verwachten dat artsen kan worden gevraagd om deze toxidrome herkennen en beheren in toenemende frequentie als aandacht op hydroxychloroquine als potentiële farmacotherapie voor de ziekte van COVID-19 kan worden gepopulariseerd, ondanks een toenemende bezorgdheid over de verhoogde mortaliteit geassocieerd met deze behandeling . Verschillende wereldleiders hebben herhaaldelijk het gebruik van hydroxychloroquine aangeprezen om de ziekte van COVID-19 te behandelen, ondanks het gebrek aan strenge klinische onderzoeksgegevens om het gebruik ervan te ondersteunen. Persoonlijke anekdotes van wereldleiders kunnen het ongunstige effect hebben van het bevorderen van het gebruik van hydroxychloroquine bij de behandeling en preventie van COVID-19. Naast de associatie van het gebruik van hydroxychloroquine in de context van de covid-19-pandemie, is het belangrijk om unieke bronnen van blootstelling aan chloroquine zoals aquariumreinigers (chloroquinefosfaat) te herkennen en een snelle behandeling te starten voor personen die bevindingen vertonen die overeenkomen met toxiciteit.