PMC
discussie
in dit onderzoek werd vancomycine AUC24/MIC gemodelleerd bij kinderen die de aanbevolen pediatrische doseringen kregen van 40 mg/kg/dag of 60 mg/kg/dag over een bereik van MIC-waarden. Bij de analyse werden twee verschillende berekeningsmethoden gebruikt. Bij een dosis van 40 mg/kg/dag werd de auc24/MIC-doelstelling van >400 alleen bereikt wanneer de MIC van MRSA-isolaten 0,5 µg / ml bedroeg. Voor MRSA-isolaten met MIC ≥ 1.Bij deze dosis was de AUC24/MIC altijd <400. Bij een dosis van 60 mg/kg/dag was het vermogen om auc24/MIC >400 te bereiken sterk verbeterd als de MIC 1,0 µg / ml was. Maar als de MIC 2,0 µg/ml was, voorspelde de dosis van 60 mg/kg/dag nog steeds de AUC24/MIC ruim onder de 400. De algemene overeenstemming van beide methoden in deze studie verleent geldigheid aan de resultaten.
Ours is het eerste onderzoek naar vancomycine AUC24/MIC bij de behandeling van MRSA-infectie bij kinderen. Uitbreiding van de literatuur bij dieren en volwassenen suggereert sterk dat AUC24/MIC de beste maatstaf is voor de activiteit van vancomycine en het bereiken van een AUC24/MIC > 400 resulteert in optimale resultaten voor de behandeling van invasieve MRSA-infecties(9, 11). Of deze relatie van toepassing is op kinderen moet nog worden bepaald. Klinische studies ter evaluatie van AUC24/MIC en klinische resultaten bij kinderen zullen belangrijk zijn omdat we proberen om vancomycine therapie in deze populatie te optimaliseren.
vancomycine wordt vaak gebruikt voor de behandeling van vermoede of bewezen invasieve MRSA-infecties bij kinderen, maar studies naar de farmacokinetiek in deze populatie zijn beperkt. In onze eerste benadering voor de voorspelling van AUC24/MIC bij kinderen, gebruikten we vancomycine-klaringsschattingen uit vier pediatrische studies(15-18). Alle vier voorspelden vergelijkbare auc24/MIC-waarden van vancomycine, maar die werden voorspeld door Schaad, et al. waren iets lager voor elke voorspelling gezien de Grotere klaring schatting. Twee van de andere studies omvatten zuigelingen(15, 16). Gezien het feit dat de nierfunctie bij zuigelingen is verminderd in vergelijking met kinderen en dat de belangrijkste eliminatieroute voor vancomycine de nieren is, onderschat de uit deze twee onderzoeken gerapporteerde klaring van vancomycine waarschijnlijk de ware klaring van vancomycine bij kinderen. Daarom overschatten de voorspellingen uit deze twee studies mogelijk de AUC24/MIC. Onze tweede benadering met behulp van voorspellende modellen van vancomycine klaring waren over het algemeen in overeenstemming met auc24/MIC waarden berekend met behulp van vancomycine klaring schattingen uit de pediatrische literatuur. De enige uitzondering was voor drie van de voorspellingsmodellen die geen auc24/MIC >400 bereikten specifiek bij jongere kinderen bij een dosis van 60 mg/kg/dag en MIC van 1,0 µg/ml (figuur 1B). Van deze drie berekenden het Birt-en Rodvold-model zeer hoge niet-renale klaringscomponenten die waarschijnlijk niet gezien zouden worden bij jonge kinderen (23, 25), terwijl het Ambrose-model de klaring van vancomycine uitdrukte als gelijk aan de creatinineklaring(24) (zie Bijlage). Verwacht wordt dat deze benaderingen de resultaten zullen beïnvloeden in de richting van een onderschatting van de AUC24/MIC.
onze Analyse vertegenwoordigt basis modelleringswerk en niet patiëntgegevens. Modellering zorgt voor een eerste inzicht zonder de kosten, tijd en mogelijke veiligheid zorgen in verband met aanvullende pediatrische klinische studies. Voor het merendeel van de berekeningen werd gebruik gemaakt van daadwerkelijk gerapporteerde studiegegevens van pediatrische patiënten. Helaas is de farmacokinetische en farmacodynamische literatuur over het gebruik van vancomycine bij kinderen beperkt en veel van de gerapporteerde gegevens zijn afkomstig van gecombineerde studiepopulaties van zuigelingen en kinderen. Verder werden veronderstellingen gemaakt voor de voorspellings modellen van vancomycine CL, aangezien de meeste voorspellings modellen werden afgeleid van gegevens voor volwassenen. Echter, deze twee potentiële populatievooroordelen zouden naar verwachting onze resultaten naar hogere auc24/MIC-waarden vertroebelen aangezien zowel zuigelingen als volwassenen over het algemeen een verminderde nierfunctie hebben in vergelijking met kinderen. Niettemin is het belangrijk om de auc24/MIC-spiegels bij kinderen te valideren.
vancomycine serum dalspiegels worden routinematig aanbevolen om de dosering te optimaliseren en te controleren op toxiciteit. Doeltroggen van 5-15 µg / ml voor niet-CZS MRSA-infecties zijn voorgesteld(24). Met de opkomst van Mic-kruip en in het licht van toenemende meldingen van falende behandeling, zijn echter aanbevelingen gedaan voor het bereiken van vancomycine serum dalen van 15-20 µg/ml voor bepaalde volwassen populaties(10). Meldingen van dalspiegels van vancomycine in serum bij standaarddosering bij kinderen suggereren dat aanzienlijk lagere dalspiegels vaak voorkomen. In een studie bij zuigelingen en kinderen die behandeld werden voor vermoedelijke staphylococcen infecties, bereikte vancomycine 40 mg/kg/dag verdeeld om de 6 uur doeltroggen (5-15 µg/ml) bij slechts 45% van de controlepatiënten(15). Bij de patiënten met maligniteit had 88% van de patiënten >60 mg/kg/dag nodig om deze doelen te bereiken. Ook in een studie van Glover et al.(30), pediatrische patiënten op de intensive care met een normale nierfunctie hadden een gemiddelde dosis van 60 mg/kg/dag nodig om een gemiddelde dalspiegel van 7,8 µg/ml te bereiken. Deze gegevens ondersteunen de notie dat het onwaarschijnlijk is dat een vancomycine startdosis van 40 mg/kg/dag significant verhoogde vancomycine-dalspiegels bij kinderen zal bereiken.
hoewel verhoogde serumtroggen over het algemeen geassocieerd worden met een hogere AUC, geeft de serumtrog niet direct de AUC weer. De dalwaarde is sterk afhankelijk van het doseringsinterval (d.w.z. bij een gegeven dagelijkse dosis resulteert een langer doseringsinterval in een lagere dalwaarde). Daarom kunnen dosisaanpassingen gebaseerd op de dalwaarde alleen klinisch misleidend zijn. Als blootstelling aan vancomycine (d.w.z. AUC) bij kinderen belangrijk blijkt te zijn, dan zullen klinisch praktische methoden voor het meten van de AUC bij kinderen moeten worden ontwikkeld.
recente meldingen van falende MRSA-behandeling kunnen worden begrepen uit farmacodynamische overwegingen. Op dit moment wordt een MIC van 2,0 µg/ml als gevoelig beschouwd. Maar ons modelleringswerk toont aan dat het niet mogelijk is om AUC24/MIC >400 te bereiken wanneer de MIC 2,0 µg/ml is, zelfs bij 60 mg/kg/dag. Deze bevinding is ook aangetoond bij volwassenen (9, 31). Daarom moeten behandelingsstrategieën sterk rekening houden met alternatieve middelen, zoals linezolide of daptomycine, voor een optimale behandeling van invasieve MRSA-infecties met MIC ≥2,0 µg/ml. Ons werk heeft ook aangetoond dat het gebruik van een vancomycine dosis van 40 mg/kg/dag bij kinderen, zelfs wanneer de MIC 1,0 µg/ml is, geen auc24/MIC >400 oplevert, wat suggereert dat deze dosis misschien niet de meest geschikte keuze is als een MIC van 1,0 µg/ml vaak wordt waargenomen in de gegeven instelling. Bovendien zou falen van de behandeling met vancomycine in Vermoedelijk gevoelige stammen (vooral wanneer MIC ≤ 1,0 µg/ml is) het vermoeden van heteroresistentie moeten doen rijzen.
vanwege de bezorgdheid over het toenemende falen van de behandeling met vancomycine, een MIC50/90 van 1,0 µg/ml en ons hier beschreven modelleringswerk, werd in juli 2008 een nieuwe vancomycine-doseringsstrategie aangenomen in onze instelling. Voor kinderen met een normale nierfunctie en vermoede of bewezen invasieve MRSA-infecties is onze aanvangsdosis 60 mg/kg/dag (15 mg/kg I.V. q6h). Op basis van de resultaten van ons onderzoek is het waarschijnlijk dat deze doseringsstrategie geschikt is voor andere pediatrische instellingen die staphylococcale isolaten gewoonlijk behandelen met een MIC van 1,0 µg/ml.
samengevat is het onwaarschijnlijk dat de huidige empirische dosisaanbeveling voor vancomycine bij kinderen van 40 mg/kg/dag het aanbevolen farmacodynamische doel van AUC24/MIC >400 in MRSA met een MIC van 1,0 µg/ml of hoger zal bereiken. Implicaties van deze bevindingen zijn: 1) empirische behandeling van invasieve MRSA-infecties bij kinderen moet een vancomycine-dosis van 60 mg/kg/dag overwegen; 2) actieve surveillance van Mic trends is belangrijk in overwegingen met betrekking tot de startdosis; 3) verdere farmacokinetische en farmacodynamische studies zijn nodig bij kinderen om de dosering van vancomycine te optimaliseren.