rol van niet-Diagnostische exercitie-geïnduceerde St-Segmentafwijkingen bij het voorspellen van toekomstige coronaire gebeurtenissen bij asymptomatische vrijwilligers

de elektrocardiografische respons op loopbandoefening speelt een belangrijke rol bij de diagnose en prognostische beoordeling van personen met een vermoedelijke coronaire hartziekte (CHD). Ondanks de beschikbaarheid van nieuwere methoden, blijft het een eerste-lijn diagnostische test voor CHD. Talrijke studies, 1-13 waaronder twee uit ons laboratorium, 1, 2 hebben aangetoond dat een horizontale of neergaande ST-segment depressie ≥1 mm in reactie op oefening is een krachtige voorbode voor toekomstige coronaire gebeurtenissen (CE), dwz, angina pectoris, myocardinfarct (MI), of plotselinge hartdood, in een ogenschijnlijk gezonde populatie, onafhankelijk van conventionele risicofactoren. In symptomatische populaties hebben kleinere verschuivingen van het ST-segment, gedefinieerd door horizontale depressie <1 mm of langzaam oplopende St-segmenten,ook diagnostische 14,15, 16 en prognostische significantie aangetoond.Het prognostische Nut van dergelijke kleinere verschuivingen in het ST-segment bij asymptomatische individuen is echter niet systematisch onderzocht. Dit gebrek aan specifieke informatie en de noodzaak om het aanbrengen van een valse diagnose van CHD te vermijden, heeft geleid tot het ontslag van zulke bescheiden inspanningsgeïnduceerde St-ploegen als onbelangrijk. Het blijft dus onbekend of enige prognostische significantie wordt gedragen door deze minder inspanningsgeïnduceerde veranderingen in het ST-segment in deze setting.

deze studie was daarom bedoeld om te bepalen of een ST-segment-depressie reageert op oefeningen in de loopband die niet voldoen aan de standaard 1.Het 0-mm-criterium voor ischemie heeft prognostische betekenis voor toekomstige CE bij ogenschijnlijk gezonde vrijwilligers over een brede leeftijdscategorie. Alle proefpersonen waren vrijwilligers van de Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA)18 en waren vrij van CHD door geschiedenis, lichamelijk onderzoek en rust ECG.

methoden

De BLSA is een prospectieve studie van het verouderingsproces.18 vrijwilligers zijn over het algemeen goed opgeleid, financieel comfortabel, gezondheid bewust, en vrij van ernstige ziekte. Ze ondergaan 2 tot 2.Vijf dagen medische, fysiologische en psychologische testen in het Gerontology Research Center in Baltimore, Maryland, ongeveer elke 2 jaar. Hoewel de motivatie om deel te nemen aan de studie varieert tussen individuen, zijn ze meestal gemotiveerd door een verlangen om te leren over hun eigen verouderingsproces en om anderen te helpen. Het testen van de loopbandoefening wordt aangeboden aan alle individuen zonder klinische CHD of belangrijke niet-cardiac ziekten die de capaciteit zouden beperken om aërobe oefening uit te voeren. Een familiegeschiedenis van CHD vóór de leeftijd van 55 jaar werd gemeld door slechts 9.4% van de steekproef die in aanmerking komt voor inspanningstesten in dit onderzoek.

tussen januari 1978 en December 1993 ondergingen 1448 proefpersonen een maximale test op de loopband met behulp van een aangepast Balke-protocol, waarbij de loopbandwaarde elke 2 minuten met 3% werd verhoogd, uitgaande van een horizontale positie; vrouwen liepen met een beginsnelheid van 3,0 km / u en mannen met 3,5 km / u. Bij meer aerobisch geschikte proefpersonen werd de snelheid één tot drie keer met 0,5 km / u verhoogd tijdens de test. Vóór de oefening werd een routine 12-leads ECG geregistreerd met de proefpersoon in liggende en zittende posities na 30 seconden geforceerde hyperventilatie en na 30 seconden staan. Een 12-leads ECG en brachiale arteriële manchet bloeddruk werden elke 2 minuten opgenomen tijdens het sporten, bij maximale inspanning, onmiddellijk na het stoppen van de oefening, en elke 2 minuten gedurende ten minste 6 minuten tot herstel. Inzameling van verlopen gassen werd uitgevoerd gedurende de hele oefening na juni 1980 en geanalyseerd met intervallen van 30 seconden voor zuurstof en koolstofdioxide inhoud door speciale analyzers of een medische massaspectrometer voor de bepaling van piek zuurstofverbruik (Vo2 piek). Het testen werd beëindigd wegens vermoeidheid, dyspnoe, of beenongemak. Alle Postexercise ECG ‘ s werden in zittende positie genomen. Personen die tijdens de test anginale pijn ontwikkelden, werden uitgesloten van deze analyse.

elektrocardiografische veranderingen werden beoordeeld door middel van Minnesota Code criteria19 door een enkele waarnemer (J. L. F.). Een positieve of ischemische respons werd gedefinieerd als ≥ 1 mm J-puntdepressie met een vlak of neerwaarts ST-segment in de meeste complexen in een lood behalve aVR (Minnesota code 11: 1). Kleinere veranderingen in het ST-segment werden als volgt gecodeerd: horizontale of neerwaartse ST-segment depressie tussen 0,5 en 1,0 mm (Minnesota code 11:2), J punt depressie <0,5 mm maar ST-segment neerwaartse helling en ST-segment of T nadir <0,5 mm onder de basislijn (Minnesota code 11:3), J punt depressie van 1.0 mm en ST-segment naar boven hellend bij <5 mm / s of U-vormig (Minnesota code 11:4), en ST-segment depressie <0,5 mm in rust of veroorzaakt door posturale verschuiving of hyperventilatie, die verslechterde tot type 11:1 respons tijdens of na inspanning (Minnesota code11:5). De ECG-respons was geen indicatie voor wijziging of beëindiging van de test.

van de 1448 proefpersonen die een loopbandtest ondergingen, vertoonden 711 proefpersonen enkele codable inspanningsgeïnduceerde ST-segment veranderingen. Hiervan werden 172 personen uitgesloten om de volgende redenen:: door oefening geïnduceerde angina pectoris voor of tijdens het indexbezoek( n=49), pathologische Q-golven (Minnesota code 1:1 of 1:2) aanwezig op enig ECG vóór het indexbezoek (n=39), bekende hartklepziekte (n=39), de aanwezigheid van hartglycosiden of andere antiaritmica (n=40), of eerder hartfalen (n=5). Na het elimineren van nog eens 28 proefpersonen uit groepen zonder een duidelijke ischemische exercitie ECG−respons die niet ≥85% van de voorspelde maximale hartslag bereikten (gedefinieerd door 220-leeftijd), voldeden 511 van de oorspronkelijke proefpersonen aan de inclusiecriteria voor deze analyse. Omdat er slechts 39 individuen in groep 11:3 waren, van wie geen van allen Een coronaire gebeurtenis ontwikkelde tijdens de follow-up, namen we deze groep niet op in de analyse, waardoor er 472 individuen overbleven. Nadat dezelfde uitsluitingscriteria werden toegepast op de 737 proefpersonen met een normale inspanningsecg-respons (groep 11:0), vormden 611 individuen de controlegroep.

Alle deelnemers werden geëvalueerd voor de ontwikkeling van nieuwe CE tijdens volgende tweejaarlijkse bezoeken aan het Gerontology Research Center en aan de hand van ziekenhuis-en poliklinische gegevens, overlijdensakten en autopsierapporten, zoals beschikbaar. Coronaire voorvallen werden gedefinieerd als angina pectoris, myocardinfarct of coronair overlijden (fataal myocardinfarct of plotseling overlijden), zoals eerder beschreven.1,2 myocardinfarct werd gediagnosticeerd volgens conventionele klinische criteria tijdens een volgende ziekenhuisopname of door de ontwikkeling van diagnostische Q-golven op het rustende ECG (Minnesota codes, 1:1 of 1:2). Follow-up tijd voor personen die een CE ervaren werd berekend op de datum van het evenement. Wanneer proefpersonen meer dan één CE ontwikkelden, werd alleen de eerste gebeurtenis gebruikt en werd de follow-up analyse na deze tijd gecensureerd, tenzij anders beschreven. Voor event-free proefpersonen werd de follow-up tijd berekend tot hun laatste tweejaarlijkse bezoek of hun overlijden door een niet-coronaire oorzaak.

patiënten werden verdeeld in 5 groepen: 11:0, 11:1, 11:2, 11:4, of 11: 5, op basis van hun ST-segment reacties op oefening, zoals hierboven beschreven. De volgende baseline kenmerken werden vergeleken tussen de groepen: leeftijd, geslacht, body mass index gedefinieerd door gewicht in kilogram gedeeld door lengte in vierkante meter (kg/m2), huidige rokerstatus (roker gedefinieerd door 10 of meer sigaretten per dag), prevalentie van hypertensie (BP ≥160/95 mm Hg of momenteel antihypertensieve medicatie), en familiegeschiedenis van CHD (klinische CHD of plotselinge dood in een eerstegraads familielid <55 jaar oud), diabetes waarvoor insuline of orale antidiabetica nodig zijn, en serumcholesterol. Duur van de oefening, piekzuurstofverbruik (beschikbaar bij 77% van de deelnemers), follow-upduur en incidentiepercentages van CE werden ook vergeleken. Vergelijkingen werden gemaakt tussen de 5 groepen met behulp van χ2, ANOVA, of Kruskal-Wallis test met aanpassingen voor meerdere vergelijkingen met behulp van de methode van Tukey of Bonferroni. Om rekening te houden met verschillen in follow-up tijd, werden CE-tarieven berekend per persoon-jaar van observatie. Eenvoudige logistische regressie en Cox proportioneel gevaar werden gebruikt om de onafhankelijke voorspellers van CE in het gehele monster te bepalen. Indicatorvariabelen werden gebruikt om verschillen tussen groepen met veranderingen in het ST-segment te identificeren (11:1, 11:2, 11:4, 11:5) en groep 11: 0. Event-free survival werd vergeleken in de 5 groepen door Kaplan-Meier survival analyse, gebruikmakend van de log-rank statistiek. Het Statistical Analysis System (Sas) werd gebruikt voor alle analyses; een tweestaart waarschijnlijkheidswaarde <0,05 was vereist voor statistische significantie.

resultaten

van de 1083 proefpersonen die aan de inclusiecriteria voldeden, vertoonden 472 personen inspanningsgeïnduceerde veranderingen in het ST-segment en 611 niet. Van de 472 met ST-veranderingen ontwikkelden 213 ischemische St-segmentdepressie (groep 11:1), 75 vertoonden ST-depressie van 0,5 tot 0,9 mm (groep 11:2), 124 vertoonden langzaam oplopende St-segmentveranderingen (groep 11:4) en 60 ervoeren verergering van pre-exercise St-depressie tot ≥1,0 mm (groep 11:5). Baseline kenmerken voor de 5 groepen worden weergegeven in Tabel 1. Groep 11: 0 was aanzienlijk jonger dan alle anderen, terwijl groep 11:1 de oudste was. Groepen 11: 1 en 11:0 hadden meer mannen dan groepen 11:1 en 11: 5. De prevalentie van roken was het laagst in groep 11:1 en hoogste in groep 11: 0. Omgekeerd was de prevalentie van hypertensie het laagst in groep 11: 0 en het hoogst in groepen 11:1 en 11:5. Totaal serumcholesterol was het hoogst in groepen 11: 1 en 11:4 en het laagst in groep 11: 0. Nuchtere plasmaglucosespiegels en body mass index waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Het vergelijken van inspanningsvariabelen (Tabel 2), inspanningsduur, Piekvo2 en maximale hartslag was het hoogst bij personen met een normaal inspanningsecg, die significant verschilden van de groepen 11:1, 11:4 en 11:5. Systolische bloeddruk bij piek-inspanning was het laagst in groep 11:0 en hoogste in groepen 11: 1 en 11: 5. De waargenomen verschillen tussen Groep 11:0 en de andere groepen zijn verklaarbaar door de jongere leeftijd van groep 11:0. (Tabel 1). Omgekeerd was Groep 11:1 de oudste en vertoonde de laagste inspanningsduur en maximale hartslag en hoogste systolische bloeddruk. Rate pressure product tijdens piek oefening was vergelijkbaar tussen de groepen.

Tabel 3 vergelijkt de incidentie van CE bij de 5 st-segmentresponsgroepen. Tijdens een mediane follow-up van 7.9 jaar kregen 76 proefpersonen (54 mannen en 22 vrouwen) CE, waarvan 31 gevallen van angina pectoris, 27 niet-fatale myocardinfarcten en 18 coronaire sterfgevallen; 10 van deze sterfgevallen waren plotseling. De incidentie van toekomstig CE was het hoogst in groep 11:1 (15%) en het laagst in groep 11:0 (3%). Wanneer gebeurtenissen werden uitgedrukt per persoon-jaar, om groepsverschillen in follow-up tijd aan te passen, ondervonden groepen 11:1 en 11:5, maar niet groepen 11:2 of 11:4, significant hogere gebeurtenispercentages dan Groep 11:0 bij zowel mannen als vrouwen. Binnen groep 11:5, CE ontwikkelde zich bij 4 van de 35 personen (11%) die <1,0 mm extra vlakke of neergaande ST-segment depressie ontwikkelden met inspanning versus 3 van de 25 (12%) die ≥1,0 mm extra ST depressie ontwikkelden, P=NS.

in groepen 11:1, 11:2, 11:5, en 11: 0, waren er 4, 1, 1, en 1 individuen, respectievelijk, die meer dan één eindpunt ervaren; dat wil zeggen, na het ontwikkelen van angina pectoris of MI als de eerste manifestatie van CHD, ontwikkelden ze later MI of coronaire dood. Coronaire revascularisatie werd na de eerste gebeurtenis uitgevoerd bij 5 proefpersonen uit groep 11: 0 (3 met angina pectoris en 2 met MI), 11 proefpersonen uit groep 11:1 (8 met initiële angina en 3 met MI) en geen proefpersonen uit andere groepen.

om de onafhankelijke voorspellers van toekomstig CE te bepalen, hebben we een Cox proportional hazards model geconstrueerd dat de variabelen bevatte die significant waren op univariate analyse plus de oefening ST-segment respons, met groep 11:0 (controles) als referentie. Het volledige model was sterk voorspellend voor CE (χ2=130,1, P=0,0001). Zoals blijkt uit Tabel 4, voorspelden oudere leeftijd, mannelijk geslacht, hoger cholesterol en kortere inspanningsduur sterk de toekomstige CE. Met betrekking tot St-segmentverschuiving hadden alleen groepen 11:1 (OR=2,70) en 11:5 (OR=2,73) een verhoogd risico op een gebeurtenis ten opzichte van groep 11:0. Noch groep 11: 2 noch groep 11:4 vertoonden een significant verhoogd risico op voorvallen. De overlevingsanalyse (figuur) bevestigde de ongunstige prognose van beide groepen 11:1 en 11:5. Overlevingscurven voor groep 11:2 en 11:4 liggen tussen die voor groep 11:0 en die voor groepen 11:1 en 11:5.

discussie

eerdere studies in ons laboratorium bij ogenschijnlijk gezonde BLSA-vrijwilligers toonden aan dat een ischemische ST-segment respons op loopbandoefening, zowel tijdens inspanning als bij herstel, geassocieerd werd met bijna een 3-voudig relatief risico op toekomstige coronaire gebeurtenissen, onafhankelijk van conventionele risicofactoren.1,2 de huidige studie, die een grotere steekproef van dezelfde asymptomatische BLSA-populatie omvat, bevestigt eerdere bevindingen en verduidelijkt de voorspellende significantie van kleinere verschuivingen in het ST-segment. Door Cox proportional hazards analysis dragen kleine pre-exercise ST-segment afwijkingen die toenemen tot ≥1 mm van vlakke of neergaande ST depressie met inspanning (type 11:5) dezelfde negatieve prognostische significantie als een klassieke ischemische respons, (type 11:1), terwijl lagere graden van ST verschuiving niet significant van invloed zijn op de prognose.

het concept van exercise screening voor de voorspelling van toekomstige CE bij ogenschijnlijk gezonde populaties van middelbare en oudere leeftijd wordt al vele jaren toegepast, met name op populaties met een hoog coronair risicoprofiel.1-13, 20-22 talrijke studies hebben aangetoond dat asymptomatische proefpersonen met inspanningsgeïnduceerde ischemische St-segmentdepressie, gedefinieerd door ≥1 mm horizontale of neergaande ST-depressie, een meervoudig hoger risico hebben op toekomstig CE dan degenen met negatieve inspanningsecg ‘ s.1-13

gedurende vele jaren werd inspanningsgeïnduceerde ST-segment depressie <1 mm over het algemeen als negatief of niet-diagnostisch voor ischemie beschouwd, op basis van de observatie dat deze kleinere ST-segment verschuivingen de gevoeligheid voor angiografische CHD verhogen, maar met aanzienlijke dalingen in specificiteit. Bij 100 opeenvolgende symptomatische patiënten verwezen voor angiografie, Martin en McConahay16 aangetoond dat een criterium van 0.5-mm ST-segment depressie verhoogde de fout-positieve diagnose percentage van 11% tot 43% in vergelijking met 1-mm ST depressie, met een toename van de gevoeligheid van 62% tot 84%. Een andere studie bij symptomatische patiënten die angiografie ondergingen, toonde aan dat de specificiteit en gevoeligheid voor 0,5-mm ST-depressie 83% en 63% waren, vergeleken met respectievelijk 100% en 35% voor 1-mm horizontale of neergaande St-segmentdepressie.23 onze bevindingen breiden dit concept uit tot de voorspelling van CE bij asymptomatische proefpersonen.

de diagnostische en prognostische waarde van door inspanning veroorzaakte langzaam oplopende ST-segment depressie heeft de laatste decennia veel aandacht gekregen.7,8,14,15,24,25 de meeste van deze onderzoeken zijn uitgevoerd bij symptomatische populaties. Goldschlager et al24 meldden dat >30% van de patiënten met een oplopende ST-segmentrespons ≥1,5 mm of ≥1 mm met een helling minder dan 1 mv/s vals-positief waren; deze groep had echter meer kans op een triple-arteriële aandoening en minder kans op normale kransslagaders dan patiënten met een normale St-segmentrespons. Stuart en Ellestad25 merkten op dat personen met ≥2 mm opwaartse St-segmentdepressie dezelfde incidentie van ernstige 2 – of 3-vaatziekten hadden als personen met ≥1 mm horizontale St-segmentdepressie. Sansoy et al14 toonden echter aan dat het opnemen van langzaam stijgende ST-segment depressie als een ischemische respons de positieve voorspellende waarde van de oefening ECG verminderde van 64% tot 49% wanneer alleen horizontale ST-segment depressie werd gebruikt, met een daling in specificiteit van 84% tot 56%.

In asymptomatische populaties is de prognostische waarde van opwaartse ST-segment depressie controversieel. Bruce et al8 merkten op dat proefpersonen met minstens 1 mm opwaartse St-segmentdepressie dezelfde risicoratio hadden voor het ontwikkelen van daaropvolgende symptomatische CHD als proefpersonen met horizontale St-veranderingen. Omgekeerd stelden Allen et al7 vast dat een langzaam stijgende ST-depressie ≥1,5 mm slechts 6% positieve voorspellende waarde opleverde voor toekomstige gebeurtenissen, vergeleken met 14% bij degenen met een horizontale of neergaande depressie, wat overeenkomt met de niet-significantie van de type 11:4-respons in dit onderzoek.

of horizontale ST-segment depressie ≥1 mm op het exercitie-ECG als gevolg van inspanningsgeïnduceerde St-verschuivingen bovenop kleine rust St afwijkingen prognostisch significant is in een asymptomatische populatie is niet bekend. In de enige voorafgaande studie om deze kwestie te onderzoeken, konden McHenry et al10 geen prognostische waarde van dergelijke extra ST-segment depressie voor toekomstige CE bij 27 asymptomatische mannen in de leeftijd van 27 tot 55 jaar aantonen. Echter, de jeugd en de kleine omvang van hun steekproef beperken de generaliseerbaarheid van hun bevindingen. Bij patiënten met een vermoede CHD en rustende St-depressie, meldden Miranda et al26 dat ≥1 mm extra ST-segment depressie tijdens inspanning 56% positieve voorspellende waarde had voor 3-vatige CHD vergeleken met 27% bij patiënten met een normaal rust-ECG die ≥1 mm horizontale of neergaande ST-segment verschuiving ontwikkelden. In andere studies bij symptomatische patiënten is ook een toename van de diagnostische opbrengst aangetoond door personen met inspanningsgeïnduceerde St-segmentdepressie ≥1 mm bovenop rustdepressie.27,28 Meta-analyse door Detrano et al29 toonde aan dat het uitsluiten van patiënten met ST-segment veranderingen in rust geen significante verandering van gevoeligheid of specificiteit voor angiografische CHD teweegbracht. Onze resultaten breiden deze eerdere bevindingen uit bij symptomatische populaties door een negatieve prognostische significantie te tonen voor extra ST depressie bij ogenschijnlijk gezonde vrijwilligers. We zagen een soortgelijke negatieve prognose van degenen die het ontwikkeld <1 mm versus ≥1 mm extra plat of downsloping ST-segment depressie, zolang de absolute magnitude van ST depressie bereikt of overschreden 1 mm.

Hoewel de huidige resultaten in deze asymptomatische lager risico monster kan niet noodzakelijkerwijs van toepassing op de algemene bevolking, deze en eerdere studies in de BLSA1,2,20 geïdentificeerd coronaire risicofactoren zijn vergelijkbaar met die in minder sterk geselecteerde populatie monsters. Angina pectoris, die over het algemeen als een zacht voorval wordt beschouwd, maakte ongeveer de helft van de initiële voorvallen uit. Echter, veel van deze proefpersonen ontwikkelden later een “hard” eindpunt of ondergingen coronaire revascularisatie, wat de aanwezigheid van significante CHD bevestigde.

asymptomatische proefpersonen met kleine pre-exercise ST-segment afwijkingen die verergeren tot ≥1 mm ischemische ST-segment depressie tijdens of na inspanning hadden dus een vergelijkbaar verhoogd risico voor toekomstige CE als degenen die een klassieke ischemische ST-respons ontwikkelden van een normaal rust-ECG. Deze uitgebreide definitie van een ischemische exercise ECG-respons kan bijkomende asymptomatische personen met een hoger risico identificeren die baat zouden kunnen hebben bij vroege identificatie en agressieve controle van aanpasbare coronaire risicofactoren.

voetnoten