Scopolamine
IX Voorbeeld # 4 Scopolamine Challenge for Evaluation of Cognition
Scopolamine is een medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van reisziekte en postoperatieve misselijkheid en braken. Belladona of dodelijke nachtschadeplant bevat de topaanalkaloïde scopolamine, die werkt als een competitieve antagonist bij de muscarine cholinerge receptoren. Hoewel het algemeen wordt beschouwd als een niet-specifieke antagonist, heeft het specificiteit voor de M1 en mogelijk M5 muscarine subtypes (Klinkenberg & Blokland, 2010). Daarnaast is er mogelijk betrokkenheid van NMDA receptor mechanismen, vooral in de dorsale hippocampus (Khakpai et al., 2012). Toediening van scopolamine produceert tekorten op tests van visuele herkenning geheugen, visuospatiale praxis, verbale recall, visuospatiale recall, psychomotorische snelheid, en visuoperceptuele functie (zie recensies: Meer, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).
Scopolamine is goed bekend voor zijn vermogen om geheugenstoornis te induceren die een bepaalde gelaatsvaliditeit heeft voor (dat wil zeggen, nabootsen) normale veroudering. Het is een standaardverwijzingssamenstelling voor het veroorzaken van leeftijd-en zwakzinnigheid-gerelateerde tekorten in gezonde jonge en gezonde bejaarde mensen en in dierlijke modellen van abnormale kennis en het verouderen. Het geheugenverlies, veroorzaakt door mijn scopolamine, bootst het geheugenverlies van dementie na (Flood & Cherkin, 1986). De hypothese van leeftijdsgebonden afname van de cognitie en de betrokkenheid van cholinerge integriteit is gebaseerd op de vele studies waarbij scopolamine als farmacologisch instrument werd gebruikt. Scopolamine wordt uitgebreid gebruikt om de rol van de cholinerge integriteit in diermodellen van dementie te evalueren en is een standaardmodel voor de evaluatie van nieuwe geneesmiddelenbehandelingen voor de ziekte van Alzheimer waarbij cholinerge mechanismen worden verondersteld te zijn betrokken.
de rol van acetylcholine in leren en geheugen is samengevat door Hasselmo (2006). Acetylcholine is de sleutel in hippocampale rol van het verschuiven tussen het coderen en het ophalen van geheugen. Hoge acetylcholine zou de verwerving van nieuwe informatie bevorderen, en lage acetylcholine maakt het mogelijk om eerder opgeslagen herinneringen op te halen. De hypothese voorspelt dat lage acetylcholine de codering en consolidatie en terugwinning belemmert door hoge acetylcholine. Scopolamine, een cholinerge antagonist, belemmert voornamelijk de acquisitie en kan zelfs de consolidatie vergemakkelijken en zal naar verwachting de codering beïnvloeden (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Het belangrijkste effect van scopolamine lijkt op het verbale geheugen en mogelijk op de aandachtsprocessen te zijn, hoewel er verschillende meldingen zijn over aandacht. Rousted and Warburton (1988) rapporteerde in een geciteerde paper dat de scopolamine-geïnduceerde tekorten in prestaties beperkt zijn tot componenten van werkgeheugen, probleemoplossing en taken met visuospatiale verwerking. Toediening van scopolamine aan gezonde ouderen vertoont ook tekorten in het uitvoerend probleemoplossend en werkgeheugen (Laczó et al., 2016).
de waarde van de scopolamine challenge bij mensen als een translationeel hulpmiddel voor cognitie bij de ontwikkeling van geneesmiddelen hangt sterk af van de PD-responsmetingen. Er zijn een aantal neuropsychologische testbatterijen beschikbaar, gericht op specifieke cognitieve afwijkingen, en deze hebben elk hun niveau van validatie en gebruiksgemak in een Em klinische studie setting. Geautomatiseerde testen, in tegenstelling tot” potlood en papier, ” is grotendeels overgenomen door de vroege klinische fase eenheden. Computergestuurde testen laat onderzoekspersoneel toe om efficiënt kleine gerichte klinische studies uit te voeren met herhaalde, postdose metingen. Verder hebben de leveranciers van deze tests ziekte-specifieke panels ontwikkeld die gevoelig zijn voor ziekte-specifieke afwijkingen. Het niveau van validatie varieert, en de klinische studieontwerper moet zich bewust zijn van hun individuele sterke en zwakke punten.de Cambridge Neuropsychological Test Battery (CANTAB) heeft een systeem ontwikkeld voor het meten van cognitie dat is gebaseerd op de vertaling tussen diermodellen (knaagdier en muis) en de mens. Het stimulatieobject verschijnt op een touchscreen-monitor waarmee het dier of de mens kan selecteren. De paired-associated learning task (PAL) is specifiek gericht op de ziekte van Alzheimer waar er een tekort in het visuele geheugen en nieuwe leren afkomstig uit de hippocampus (Bartko et al., 2011). De pal-test wordt gerapporteerd om clinici in staat te stellen om de conversie van milde cognitieve stoornissen naar de ziekte van Alzheimer te identificeren en te voorspellen (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson et al., 2001). PAL is gebruikt in combinatie met scopolamine bij gezonde volwassen mensen, met verschillen in de kwaliteit van de stoornis vergeleken met diazepam en dementie (Robbins et al., 1997).
Cogstate Clinical Trials heeft ook een computergestuurde testbatterij ontwikkeld die is aangepast voor ziekteindicatie. Voor de ziekte van Alzheimer is de neuropsychologische batterij samengesteld uit de evaluatie van verbal memory international shopping list test (Lim et al., 2009), visual memory working memory, pattern separation (Maruff et al., 2013), en visual paired associate learning (Rentz et al., 2011).tot slot heeft het cognitive drug research system (CDR) een geautomatiseerd testsysteem dat is gericht op afwijkingen in de aandacht, waaronder tests van eenvoudige reactietijd, keuzereactietijd, (en digit vigilance), werkgeheugen (numeriek en ruimtelijk), episodisch geheugen (onmiddellijke en vertraagde woordherkenning) en beeldherkenning (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).
het scopolamine challenge model bij mensen is gebruikt bij gezonde jonge volwassenen en gezonde ouderen met een normale cognitie om basiskennis te verkrijgen over hersenstructuren en cholinerge betrokkenheid bij geheugen en veroudering. Het model is gebruikt om nieuwe geheugen verbeterende drugs te evalueren. Als onderdeel van de evaluatie is het typisch om de scopolamine-geïnduceerde amnesie om te keren met een acetylcholinesteraseremmer, zoals donepezil, om de rol van de cholinerge blokkade aan te tonen (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).
naast neuropsychologische responsen worden hersenbeeldvormingsstudies met fMRI uitgevoerd met scopolamine om de gebieden van hersenactivering die betrokken zijn bij aandacht, leren en geheugen beter te begrijpen (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Ook, kunnen deze tests Translational worden gebruikt door met dierlijke studies te vergelijken als middel om de rol van cholinerge aandrijving in het verouderen, geheugen, en gedrag te begrijpen.
De geheugentaken en eindpunten verschillen per laboratorium, evenals de toediening van scopolamine. In een van de oorspronkelijk gepubliceerde werken werden 1,0 – en 0,5-mg scopolamine intraveneus toegediend aan gezonde jongeren (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) en gezonde oudere volwassenen (Sunderland et al., 1986), respectievelijk. Roested and Warburton (1988) toegediend 0,6 mg subcutaan volgens hun goed geciteerde paper. Over het algemeen wordt het geheugenonderzoek herhaald tot 2 uur na de dosis, hoewel de stoornis tot 7 uur kan duren in dit model. Robbins et al. (1997) en Fredrickson et al. (2008) construeerde een dosis-respons met scopolamine variërend van 0,2 tot 0,6 mg subcutaan toegediend op gepaarde associates en doolhof leren, respectievelijk. Snyder et al. (2014) een lage dosis van 0.2 mg subcutaan toegediend aan gezonde oudere volwassenen die risicofactoren voor het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer had en gemeten abnormale reacties van uitvoerend functioneren met behulp van de Groton doolhof. Deze dosis veroorzaakte slechts 5 uur lang een vermindering van het uitvoerend functioneren en het werkgeheugen, vergeleken met hogere doses die tot 9 uur lang een verslechtering van het geheugen veroorzaken. Ook, waren zij ook in staat om de stoornis met 5-mg donepezil om te keren.
samengevat dient het scopolamine challenge model bij de mens als een waardevol instrument voor translationele wetenschappers die zich richten op de studie van het geheugen, het leren en de betrokkenheid van het centrale cholinerge systeem. Gedragstests verstrekken homologie in dierlijke en menselijke modellen van cognitie ondersteunend construct geldigheid van de dierlijke modellen. Cholinerge agonisten en antagonisten kunnen betrouwbaar in mensen worden getest om PK/PD verschillen in diverse species te evalueren die voor vergelijkende evaluaties van procognitieve drugs toestaan. Doses voor toekomstige Fase 2-studies kunnen worden afgeleid uit vergelijkingen met bekende cholinerge farmacologische sondes en geneesmiddelenvergelijkers. De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door een verlies van cholinerge toon die cognitieve status beïnvloedt (Whitehouse, 1986). Daarom kan het scopolamine challenge model bij de mens worden gebruikt als model voor preklinische dementie, die oudere patiënten die een risico lopen op het ontwikkelen van dementie. Het scopolamine challenge model, vergelijkbaar met andere farmacologische uitdagingen, heeft waarde voor zijn vermogen om de farmacodynamiek van nieuwe samenstellingen met diverse werkingsmechanismen te karakteriseren, als de wegen cholinerge tonus impliceren. Er is een robuuste publicatiegeschiedenis van ongeveer 30 jaar; er zijn echter nog steeds enkele verschillen tussen laboratoria, voornamelijk in de toediening van scopolamine en de keuze van gedragseuropsychologische testen. Misschien kan het gebruik van neuroimaging in validatie helpen door objectieve metingen van hersenactivering te verstrekken. Tot slot dient het scopolamine-model niet te worden gebruikt als een voorspeller van de werkzaamheid, tenzij het samengestelde werkingsmechanisme primair berust op de modulatie van de cholinerge tonus (bijv. cholinerge agonist).