Wat is mitochondriale dysfunctie?

elke middelbare school biologie student wordt verteld dezelfde leugens.

Nou, misschien is het eerlijker om hetzelfde te zeggen, “incredible oversimplifications of the truth”.

in biology 101 werd mij verteld dat de kern het “brein van de cel” is, het membraan de “wand van de cel” en de mitochondriën de “energiecentrale van de cel”.

de centrale van de cel…

*ineenkrimpen!*

laten we het hebben over de vele functies van mitochondriën in het lichaam, mitochondriale dysfunctie en hoe in vitro bioassays de veiligheid van geneesmiddelen helpen waarborgen.

wat doen mitochondriën in het lichaam?

de mitochondriën maken meer dan 90% van de energie van het lichaam uit in de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP). ATP geeft energie vrij wanneer het wordt afgebroken. Deze energie is van vitaal belang om het leven in stand te houden en een gezonde orgaanfunctie te ondersteunen. De belangrijkste energieverbruikers van het lichaam zijn de hersenen, spieren, lever, nieren, maag-darmkanaal, hart en longen. Zo belangrijk als deze rol is, zijn mitochondriën ook belangrijke spelers in vele andere lichamelijke processen (zie het diagram hieronder).

Er zijn ongeveer 3000 genen nodig om een mitochondrion te maken (slechts ongeveer 3% van de genen die nodig zijn om een mitochondrion te maken, worden trouwens toegewezen aan ATP-productie). Meer dan 95% van deze genen zijn betrokken bij de hierboven beschreven processen, waaronder de meeste belangrijke celmetabolische routes, de productie van snelheidsbeperkende enzymen voor de biosynthese van pyrimidine (dihydro-orotaatdehydrogenase) en heemsynthese (d-amino levulinezuur synthetase) die nodig zijn om hemoglobine en neurotransmittermetabolisme aan te maken.

zoals u zich kunt voorstellen uit de bovenstaande overvloed aan mitochondriale functies, kan mitochondriale dysfunctie (zie hieronder) leiden tot belangrijke gezondheidsproblemen die veel van de systemen van het lichaam beïnvloeden. Op zijn meest ernstige, Het kan zelfs leiden tot orgaanfalen en de dood.

Wat is mitochondriale dysfunctie?

simpel gezegd is mitochondriale disfunctie of mitochondriale disfunctie het falen van mitochondriën om normaal te functioneren. Wanneer de mitochondriën niet aan de energiebehoeften van het lichaam voldoen, ontstaan symptomen van deze insufficiëntie. Deze omvatten: epileptische aanvallen, beroertes, aanzienlijke ontwikkelingsachterstand, hart-en nierproblemen, problemen met spraak, zicht, spijsvertering, lopen en vele andere symptomen. Dit kan moeilijk zijn om te diagnosticeren als veel van deze symptomen overlappen met andere ziekten. Aldus wordt mitochondrial ziekte slechts gewoonlijk vermoed waar drie of meer orgaansystemen worden beà nvloed.

hoewel mitochondriale dysfunctie voornamelijk bekend staat om zijn rol bij mitochondriale aandoeningen, is het geïdentificeerd als een significante factor bij vele aandoeningen en aandoeningen, waaronder neurodegeneratieve aandoeningen (zoals ALS, Parkinson en Alzheimer), cardiomyopathieën, metabool syndroom, kanker en obesitas.

Wat veroorzaakt mitochondriale disfunctie?op fysiologisch niveau wordt mitochondriale disfunctie veroorzaakt door blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren (zoals bepaalde farmaceutische geneesmiddelen, chemische stoffen en sigarettenrook) of genetische afwijkingen (van zowel mitochondriaal als nucleair DNA).

omgevingsfactoren omvatten: bepaalde farmaceutische geneesmiddelen, luchtverontreiniging en deeltjes, bepaalde beroepsmatige chemische stoffen en andere mutagenen.

op cellulair niveau wordt mitochondriale disfunctie veroorzaakt door:

(1) Een vermindering van het elektrische en chemische transmembraanpotentieel van het binnenste mitochondriale membraan

(2) de onjuiste werking van de elektronentransportketen

of

(3) het verstoorde transport van kritische metabolieten naar mitochondriën

het bovenstaande beïnvloedt: de celcyclus, het metabolisme, de levensvatbaarheid van cellen, genregulatie en andere belangrijke aspecten van cellulaire groei en overleving.

een veel voorkomende misvatting is dat, aangezien we ons mitochondriaal DNA erven van de genetische mitochondriale ziekte van onze moeder, alleen van die van onze moeder wordt geërfd. Echter, genetische mutatie omvat zowel mitochondriale en nucleaire DNA mutaties. Mitochondriale ziekten kunnen invloed hebben op elk orgaansysteem, verschijnen op elke leeftijd, en, afhankelijk van waar in ons DNA het gemuteerde gen is, worden geërfd van een autosoom, het X-chromosoom, of maternaal. Tot nu toe is er geen genezing en behandelingen alleen gericht op de behandeling van symptomen.

mitochondriale dysfunctie en geneesmiddelen

ter verduidelijking wordt onder geneesmiddelen verstaan de geneesmiddelen die door uw arts zijn voorgeschreven, niet de illegale soort.

Waarom met name onze mitochondriën gevoelig kunnen zijn voor drugs is een interessante vraag. Soms aangeduid als de “kanaries in een kolenmijn”, mitochondriën lijken bijzonder gevoelig voor bepaalde drugs in het bijzonder. Deze omvatten antimicrobiële stoffen. De afstamming van mitochondriën kan hierbij een rol spelen. Mitochondriën hebben een bacteriële afkomst, wat betekent dat ze eerst verschenen in bacteriën goed voordat mensen bestonden. Dit zou kunnen verklaren waarom mitochondriën gevoelig zijn voor antimicrobiële stoffen: het zit in hun genen (letterlijk). Bijvoorbeeld bepaalde antimicrobials werken door blok microbiële ribosomen. Het is gesteld dat drug toxiciteit kan in veel gevallen worden veroorzaakt door schade aan onze cel mitochondria die resulteert in een overvloed aan symptomen en aandoeningen.

ontwikkeling van veiliger geneesmiddelen: mitochondriale Assays

het gebruik van specifieke en gevoelige in vitro assays bij de vroege ontwikkeling van geneesmiddelen helpt onderzoekers om verbindingen te detecteren die de mitochondriale functie negatief beïnvloeden. Dit laat onderzoekers toe om drug veroorzaakte mitochondrial giftigheid vroeg in het ontwikkelingsproces te identificeren en verzekert drugs die het stadium van klinische proeven bereiken veilig zijn. Dergelijke analyses meten cytotoxiciteit en cellulair metabolisme om met drugonderzoek te helpen. Als voorbeeld zijn biosensoren. Genetisch-gecodeerde biosensoren kunnen in diverse cellijnen met inbegrip van vereeuwigde kankercellen, tumors, inducible pluripotent stamcellen (iPSCs) en IPSC-afgeleide cellen worden opgenomen. TempoMito™ is een voorbeeld van een genetisch gecodeerde biosensor. Het meet calciumfluctuaties in de mitochondriën om mitochondriale dysfunctie te detecteren. Mitochondriale dysfunctie kan ook indirect worden gemeten door cellulaire ATP-producties te meten met behulp van TempoATP™.