Pharmakologie von Sedierungsmitteln und Umkehrmitteln

Zusammenfassung

Die Sedierung für gastrointestinale Endoskopien wird durch Opioide, Benzodiazepine, Propofol, Ketamin und / oder Droperidol erhalten. Das pharmakokinetische Profil einiger Sedativa / Anästhetika macht sie gegenüber anderen vorteilhaft. Opioide, hauptsächlich Pethidin und Fentanyl, sind am beliebtesten. Obwohl neuere Opioide eine schnellere Genesung ermöglichen, ist Fentanyl aufgrund seiner geringeren Kosten sicher und vorteilhaft. Remifentanil ist aufgrund seines pharmakokinetischen Profils (Eliminationshalbwertszeit: 9 min) vorteilhaft für ambulante Patienten, obwohl nicht bekannt ist, ob die hohen Kosten den Nutzen kompensieren. Midazolam ist das Benzodiazepin der Wahl, da es eine kürzere Wirkdauer und ein besseres pharmakokinetisches Profil als Diazepam aufweist. Propofol, ein intravenöses Anästhetikum, ist für gastrointestinale Endoskopien in sedativen Dosen sehr beliebt geworden. Die Opioid- und Benzodiazepin-Antagonisten Naloxon und Flumazenil sind nur unter bestimmten Umständen indiziert, z. B. bei tiefer Sedierung mit drohender Atemdepression. Ketamin und Droperidol sind in der modernen endoskopischen Praxis keine beliebten Sedationsmittel.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Einleitung

Um eine Sedierung effektiv und sicher durchführen zu können, muss der Arzt die Pharmakologie der Medikamente verstehen. Es gibt kein einziges perfektes Medikament für einen bestimmten Patienten.

Benzodiazepine und Opioide sind die häufigsten Mittel zur Sedierung bei gastrointestinalen Endoskopien, während Propofol immer beliebter wird . Unterschiede in der Pharmakokinetik (Tabelle 1) und Pharmakodynamik machen einige von ihnen gegenüber anderen vorteilhaft. Die im Text genannten Dosen werden intravenös verabreicht.

Opioide

Opioide üben ihre hemmenden Wirkungen direkt über die Opioidrezeptoren (µ, ĸ und δ) aus.

Meperidin hat eine analgetische Potenz von 1/10 von Morphin. Ein Drittel der Dosis wird in der Leber durch N-Demethylierung zu Norpethidin (Krampfmittel) metabolisiert, das zu Norpethidinsäure metabolisiert und bei Nierenversagen akkumuliert wird. Bei Zirrhose und älteren Patienten ist die Clearance verringert. Das Medikament ist kontraindiziert bei Patienten, die MAO-Hemmer (Tachykardie, Bluthochdruck, Hyperpyrexie, Krämpfe) erhalten. Für die endoskopische Sedierung beträgt die Anfangsdosis 25-50 mg (zusätzliche Dosen: 25 mg), der Wirkungseintritt beträgt 3-6 min und die Wirkungsdauer beträgt 60-180 min .

Fentanyl ist 600-mal fettlöslicher und 100-mal wirksamer als Morphin. Es wird in der Leber durch Dealkylierung zu Norfentanyl (inaktiv) metabolisiert. Fentanyl und Norfentanyl werden hydroxyliert und im Urin ausgeschieden. Bei älteren Patienten und Patienten mit Lebererkrankungen ist der t1 /2-Spiegel (Eliminationshalbwertszeit) erhöht. Für die endoskopische Sedierung beträgt die Anfangsdosis 50-100 µg mit zusätzlichen Dosen von 25 µg nach Bedarf. Der Wirkungseintritt beträgt 1-2 min und hat eine Dauer von 30-60 min .

Alfentanils t1/2-Spiegel ist bei Patienten mit Zirrhose erhöht. In der Leber erfährt Alfentanil N-Demethylierung zu Noralfentanil. Die gleichen Leberenzyme CYP3A3 / 4 sind am Metabolismus von Alfentanil und Midazolam beteiligt, daher verlängert die gleichzeitige Verabreichung der beiden Arzneimittel ihre Wirkung. Die Dosis beträgt 2.5-5 mg / kg und für kontinuierliche Infusion 0,5-1,5 mg / kg/ min .

Remifentanil hat eine ähnliche Wirksamkeit wie Fentanyl. Es wird schnell durch unspezifische Esterasen im Blut und Gewebe zu inaktiven Metaboliten hydrolysiert. Die kontextsensitive Halbzeit ist unabhängig von der Infusionsdauer. Die anfängliche Infusionsrate beträgt 0,1 µg / kg / min und wird anschließend auf 0,025–0,2 µg / kg / min titriert. Alle Opioide drücken das Zentralnervensystem, die Atemwege und das Herz-Kreislauf-System (insbesondere Meperidin), erhöhen den intrabiliären Druck, verringern die Magenmotilität und verursachen Übelkeit / Erbrechen und Verstopfung. Obwohl Sufentanil, Alfentanil und Remifentanil Fentanyl überlegen sind, ist Fentanyl eine gute Wahl mit geringeren Kosten .

Naloxon ist ein kompetitiver Antagonist an den µ-, ĸ- und δ-Rezeptoren. Es wird in der Leber zu Naloxon-3-glucuronid metabolisiert. Es kehrt die Wirkung von Opioiden um (Sedierung, Atemdepression, verzögerte Magenentleerung, Pupillenverengung und Analgesie). Bei Patienten, die von Opioiden abhängig sind, provoziert es ein akutes Entzugssyndrom. Es kann Bluthochdruck, Tachykardie, Kammerflimmern, Lungenödem, Tachypnoe, Übelkeit, Erbrechen und Krampfanfälle verursachen. Die Dosen für Depression und narkotische Überdosierung sind 0,08–0,1 und 0,4-1,0 mg i.v. alle 3 Minuten. Die Dauer der Wirkung dauert 45-60 min. Atemdepression und Sedierung können erneut auftreten .

Benzodiazepine

Der Benzodiazepinrezeptor ist Teil des GABAA-Rezeptorkomplexes auf der subsynaptischen Membran des Effektorneurons. Der Rezeptorkomplex besteht aus den α-, β- und γ-Untereinheiten. Die Benzodiazepin-Bindungsstelle befindet sich auf der γ-Untereinheit. Mit der Aktivierung des GABAA-Rezeptors wird das Gating des Cl– Ionenkanals ausgelöst und die Zelle wird hyperpolarisiert. Midazolam wird in der Leber durch Oxidation zu α-1-Hydroxymidazolam metabolisiert, das die Hälfte der Aktivität von Midazolam und t1 / 2 in 1 h aufweist. Diazepam wird N-demethyliert, um den aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam zu erhalten, der über C-3-Hydroxylierung zu Oxazepam metabolisiert wird. Benzodiazepine üben anxiolytische, sedative, hypnotische, amnetische, antikonvulsive und zentral produzierte muskelrelaxierende Eigenschaften aus und verringern den zerebralen Blutfluss, die zerebrale Stoffwechselrate, den systolischen und diastolischen Blutdruck, den Gefäßwiderstand, das Atemzugvolumen und die Atemfrequenz. Die Dosis für Midazolam beträgt 1-2 mg mit zusätzlichen Dosen von 1 mg alle 2 Minuten. Der Spitzeneffekt wird nach 3-4 min erreicht und die Wirkungsdauer beträgt 15-80 min. Diazepam wird in einer Dosis von 5-10 mg verabreicht, hat eine Spitzenwirkung von 3-5 min und die Wirkungsdauer von 360 min. Bei älteren, krankhaft fettleibigen und zirrhotischen Patienten müssen die Dosen reduziert werden .

Flumazenil ist ein kompetitiver Benzodiazepinrezeptorantagonist mit einer gewissen inversen Agonistenaktivität. Es verursacht Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel. Um die bewusste Sedierung umzukehren, beträgt die empfohlene intravenöse Bolusdosis 0, 2 mg, wiederholt bis zu 1 mg. Bei Überdosierung wird eine intravenöse Bolusdosis von 0, 2 mg verabreicht, gefolgt von 0, 3 mg, dann 0, 5 mg bis zu einer Gesamtdosis von 3 mg. Die kontinuierliche Infusionsdosis beträgt 0,5-1,0 µg/kg / min .

Propofol

Die Wirkung von Propofol wird über die β1-Untereinheit des GABAA-Rezeptors vermittelt. Durch die Aktivierung des GABAA-Rezeptors erhöht es die Chloridleitfähigkeit und führt zu einer Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran. Das Medikament wird hepatisch und extrahepatisch metabolisiert. Es ist 4-hydroxyliert zu 2,6-Diisopropyl-1,4-chinol, das als Glucuronid- und Sulfatkonjugate ausgeschieden wird. Die Pharmakokinetik von Propofol ist unabhängig von der Leber- oder Nierenfunktion. Die kontextsensitive Halbzeit hängt im Vergleich zu Thiopental viel weniger von der Infusionsdauer ab, während die von Midazolam zwischen den beiden anderen Arzneimitteln liegt (Abb. 1). Die EC50 von Propofol zur Verhinderung von Bewegungen beträgt 16 µg / ml und 1, 2 µg / ml zur vollständigen Orientierung nach der Genesung.

Propofol verringert den zerebralen Blutfluss, den intrakraniellen Druck und die zerebrale Stoffwechselrate. In sedativen Dosen erhöht es die Aktivität von Beta-Wellen im EEG. Propofol verringert die myokardiale Kontraktilität und den systemischen Gefäßwiderstand und verursacht Hypotonie. Es verursacht Bradykardie durch eine Abnahme des Kalziumzuflusses und des sympathischen Tonus. Während der bewussten Sedierung durch Propofol wird der hypoxische Atemtrieb um 80% verringert. Dieser Effekt lässt 30 min nach Absetzen der Infusion nach. Dosen, die eine tiefe Sedierung bewirken, verringern das Minutenvolumen, erhöhen das Endgezeiten-CO2, verursachen Atemwegsobstruktion und entspannen die glatte Muskulatur der Atemwege.

Die empfohlene Dosis für die endoskopische Sedierung beträgt 10-40 mg, gefolgt von inkrementellen Dosen von 10-20 mg oder 25-75 µg/kg/min. Der Spitzeneffekt wird in 1-2 min erreicht und die Wirkungsdauer beträgt 4-8 min.

Fospropofol Dinatrium ist ein wasserlösliches Prodrug von Propofol mit einem kinetischen Profil, das die hohen Spitzenplasmakonzentrationen, die nach der Verabreichung von Propofol auftreten, nicht aufweist .

Ketamin

Ketamin wirkt als nicht kompetitiver Antagonist der NMDA-Rezeptoren im zentralen Nervensystem, wo es den exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat antagonisiert. Es bindet auch an Opioidrezeptoren. Ketamin erhöht den sympathischen Abfluss und erhöht so den arteriellen Blutdruck, die Herzfrequenz, den Lungenarteriendruck und das Herzzeitvolumen. Es unterdrückt Atmung, Kehlkopf- und Atemwegsreflexe in geringerem Maße als andere Anästhetika und verursacht Bronchodilatation, Speichelfluss und postoperative Übelkeit und Erbrechen. Auditive und visuelle Halluzinationen während des Auftretens, Unruhe, Desorientierung und lebhafte Träume wurden berichtet. Postoperativ sollten Patienten in einem ziemlich dunklen Raum ohne Stimulation gehalten werden. Zur endoskopischen Sedierung beträgt die intravenöse Anfangsdosis 0,5 mg / kg und wird anschließend auf den gewünschten Effekt titriert. Die Wirkungsdauer beträgt 10-15 min.

Droperidol

Droperidol erzeugt eine Depression des Zentralnervensystems, die durch kataleptische Immobilität und ausgeprägte scheinbare Ruhe gekennzeichnet ist. Es verringert den zerebralen Blutfluss um 40%. Es kann extrapyramidale Wirkungen, Besorgnis, Erregung, Unruhe und malignes neuroleptisches Syndrom verursachen. Es hat wenig Einfluss auf das Atmungssystem. Es bewirkt eine Vasodilatation, senkt den arteriellen Blutdruck, hat keinen Einfluss auf die Herzkontraktilität und verlängert das QTc-Segment. Droperidol ist bei Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Parkinson-Krankheit und QTc-Verlängerung kontraindiziert. Es wird als Antiemetikum in Dosen von 0,625-1,25 mg verwendet. Für die endoskopische Sedierung beträgt die Dosis 1,25–2,5 mg i.v. mit einem Wirkungseintritt von 3-10 min und einer Wirkungsdauer von 3-6 h.

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