Pionierbehandlung heilt Säugling von oft tödlichen Stoffwechselstörungen im Packard Children’s Hospital
Zur Veröffentlichung: 12. Mai 2010
PALO ALTO, Kalifornien. – Als er im Lucile Packard Children’s Hospital geboren wurde, erhielt Dean Thao Infusionen eines Medikaments – noch nie zuvor pränatal verabreicht – für einen seltenen Stoffwechseldefekt, der normalerweise dauerhafte Hirnschäden und oft den Tod verursacht. Dank der medizinischen Genetiker im Krankenhaus, die den Defekt in der 34. Schwangerschaftswoche identifizierten, waren die Ärzte bereit, die Behandlung bei der Geburt zu beginnen, und bewachten und behandelten seinen Zustand in den nächsten drei Monaten weiter, bis er am 8. März eine neue Leber bekommen konnte.Es wird angenommen, dass Baby Dean der erste Fall von Ornithin-Transcarbamylase-Mangel ist, der mit diesem neuartigen Doppelschlag eines Behandlungsansatzes geheilt werden kann.
Das Ersetzen von Deans Leber ist ein perfektes Beispiel für „Gentherapie mit einem Skalpell“, sagte Gregory Enns, MB, ChB, Direktor des Biochemical genetics Program bei Packard Children’s. „Unsere Aufgabe war es, sein Gehirn so sicher wie möglich zu halten — durch Wehen, Geburt und dann Transplantation —, damit er die besten Chancen auf ein gutes Ergebnis hat.“
Ornithin-Transcarbamylase- oder OTC-Mangel ist eine genetische Störung, die bei einer von 40.000 Geburten auftritt. Aufgrund eines genetischen Defekts ist die Stoffwechselmaschinerie des Körpers blockiert, und die Leber funktioniert nicht richtig. Das Ergebnis können plötzliche Ammoniakspitzen sein, von normalerweise kleinen Mengen, die natürlich im Körper vorkommen, bis hin zu toxischen Werten. Obwohl die Krankheit ihre primäre metabolische Wirkung in der Leber hat, ist es das Gehirn, das die Hauptlast des OTC-Mangels trägt.Ärzte haben Kinder mit OTC-Mangel und anderen Stoffwechselstörungen zuvor gerettet, indem sie spezialisierte Medizininfusionen, intensive Ernährungsunterstützung und Lebertransplantation verwendeten. In der Tat hat Enns, der auch außerordentlicher Professor für Pädiatrie in der Abteilung für medizinische Genetik an der Stanford University School of Medicine ist, mit dem pädiatrischen Lebertransplantationsteam von Packard Children zusammengearbeitet, um acht Kinder mit OTC-Mangel im Krankenhaus zu behandeln.Aber als Enns und andere nach der Geburt intervenierten, hatten die Gehirne der Kinder oft Schäden erlitten. Mehr als die Hälfte der Kinder, die OTC-Mangelkrisen überleben, haben Hirnschäden, und etwa 80 Prozent haben Entwicklungsprobleme, sagte Enns. „Das neurologische Ergebnis ist in der Regel sehr schlecht“, bemerkte er. „Wir haben eine Reihe von Kindern mit Harnstoffzyklusstörungen mit normaler Intelligenz, aber oft ist der Schaden bereits zum Zeitpunkt der Diagnose angerichtet, da diese Störungen so schwerwiegend sind und so schnell zuschlagen.“
Die Lösung, so Enns, wäre, die Leber durch eine mit intakten Genen zu ersetzen — bevor das Gehirn einen Treffer erleidet.
Bei OTC-Mangel tritt eine Krise oft am ersten Tag des Lebens auf. Getrennt vom Nährstoffstrom der Mutter tritt der Stoffwechsel des Babys auf Hochtouren. Die Diagnose erfolgt durch Symptome: lethargie, schlechte Ernährung und Koma, in schneller Reihenfolge. Pränatale Diagnose ist immer noch ziemlich ungewöhnlich. Als eine Amniozentese einige Monate vor Deans Entbindung bestätigte, dass er an der Krankheit litt, war Enns bereit, einen mutigen neuen Ansatz zu verfolgen.
In Gefahr
Shoua Yang kam zu Packard Children’s besorgt, dass sie einen Fötus in Gefahr hatte. Ihre eigene Mutter hatte zwei Söhne verloren, obwohl niemand diese Todesfälle der Genetik zugeschrieben hatte. Als Yang vor 10 Jahren ihren eigenen erstgeborenen Sohn verlor, wurde ihr gesagt, die Ursache sei ein OTC-Mangel. Aber es war damals einfacher, es als „Gottes Willen“ zu belassen, als den Gendefekt anzuerkennen. Sie hatte zwei Töchter und einen Sohn, alle gesund.Als Yang letztes Jahr mit Dean schwanger wurde, drängte die Hebamme Renee Halstead, MD, vom Women’s Specialty Center in Clovis, CA, sie, die Amniozentese zu bekommen. „Dr. Halstead war schwer nein zu sagen“, sagte Yang. „Sie hat mich gedrängt, mich testen zu lassen. Jetzt bin ich so dankbar.“Und ich musste es herausfinden“, fügte sie hinzu, „für meine Mädchen.“
Die Störung wird durch einen Defekt auf dem X-Chromosom verursacht. Das bedeutet, dass der OTC-Mangel nur Jungen vollständig betrifft, da Männer nur ein X-Chromosom haben. Bei Mädchen mit zwei X-Chromosomen kann das normale das schlechte kompensieren. Ihre Töchter könnten Träger sein. Aber die entscheidende Frage war, ob Yang das OTC-Gen an diesen neuen Sohn weitergab. „Unser Team für pränatale und biochemische Genetik gehört zu einer ausgewählten Gruppe auf nationaler Ebene, die über das Fachwissen verfügt, OTC-Mangel zu identifizieren und zu behandeln“, sagte Enns. „Wir mussten das Gen in der Mutter sequenzieren und dann im Fötus danach suchen.“ Die besondere Mutation musste in den erhaltenen fetalen Zellen gefunden und gesucht werden. Und tatsächlich zeigte das Amnio, dass es da war.Um eine Ammoniakspitze während Yangs Wehen am 17. November 2009 zu verhindern, setzten Enns und seine Kollegen Teil eins ihres Plans in Gang und infundierten zunächst eine Lösung aus Natriumphenylacetat und Natriumbenzoat zusammen mit Argininhydrochlorid in Yangs Blutkreislauf, um das Toxin sicher einzufangen. Diese Infusionen helfen, überschüssiges Ammoniak bei Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen abzufangen. Dies war das erste Mal, dass die Kombination von Infusionen während der Wehen durchgeführt wurde, soweit wir wissen, sagte Enns.Nach der Geburt blieben Mama und Baby in der Nähe von Packard Children’s im Ronald McDonald House in Stanford, um auf eine Spenderleber und eine Transplantation zu warten, die die Heilung bewirken würde. Yang fütterte Dean mit einer speziellen proteinarmen Formel und sie suchte nach niedriger Körpertemperatur oder Müdigkeit, die auf einen weiteren Ammoniakspiegel hindeuten könnte — er hatte im Dezember einen leichten, der auf der Neugeborenen-Intensivstation des Krankenhauses schnell behandelt wurde.
Am 8. März wurde Yang mitgeteilt, dass eine passende Leber für Dean verfügbar sei. Carlos Esquivel, MD, PhD, Direktor der Transplantation, führte das chirurgische Team in einem vierstündigen Verfahren. Laut medizinischer Literatur ist Dean damit der erste dokumentierte Säugling mit OTC-Mangel, der sich nach kontinuierlicher Behandlung mit dieser Kombination von Medikamenten und Überwachung vor der Geburt einer Lebertransplantation unterzieht.Jetzt, mit regelmäßigen ambulanten Besuchen in Kliniken bei Packard Children’s, um Deans Fortschritte zu überprüfen, schauen Yang und ihr wachsender Junge in die Zukunft und was hoffentlich ein normales Leben zu Hause mit seinen Schwestern und seinem Bruder sein wird. „Wir freuen uns auf die glücklichen Tage vor uns“, sagte Yang.Deans Erfahrung ist definitiv ein neuer Standard der Versorgung, „aber nur spezialisierte Einrichtungen sind dazu in der Lage“, sagte Enns. „Du brauchst die Erfahrung. Es legt die Messlatte hoch, aber es setzt ein Ziel.“Unser ganzer Fokus lag auf einer Behandlung, die sein Gehirn gesund hält, und bisher sehen die Dinge gut aus“, sagte Enns, der plant, den Fall zu veröffentlichen. „Obwohl Dean immer Medikamente brauchen wird, um eine Transplantatabstoßung zu vermeiden, und es kann andere Probleme geben, hat er jetzt eine ausgezeichnete Chance auf ein volles, aktives Leben.”