Gene Modifying Therapy Research: Accelerating towards a Cure

by Dominique Pichard, MD, Chief Science Officer, Rettsyndrome.org

chcieliśmy wyjaśnić tę niezwykle skomplikowaną pracę i jednocześnie dać Ci znać, że mamy coś dla ciebie.

ciężko pracujemy, aby zapewnić lepsze życie Twoim bliskim z zespołem Retta. Uważa się, że największa poprawa życia będzie pochodzić z zabiegów, które adres zespół Retta u jego przyczyny: mutacje w genie 2 białka wiążącego metylo-CPG (MECP2). Terapie modyfikujące geny, Klasa zabiegów, które działają poprzez zmianę genów w komórkach organizmu, może właśnie to zrobić. Naprawiając defekt MECP2, zabiegi te mogą trwale przekształcić chore komórki pacjenta z zespołem Retta w zdrowe. Miejmy nadzieję, że to zatrzyma postęp choroby, wyeliminuje objawy i ewentualnie zapewni terapię leczniczą dla zespołu Retta. Obecnie terapie modyfikujące geny stają się rzeczywistością. Wielu w naszej społeczności może być świadomi niedawnego sukcesu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA) terapii genowej.

ta terapia przezwyciężyła jedną z głównych barier w terapii modyfikującej geny zespołu Retta: dostarczanie zmian genetycznych do komórek mózgu. To osiągnięcie przybliża nas znacznie do terapii modyfikującej geny zespołu Retta. Jednak wiele pozostaje do zrobienia, aby zapewnić bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia. Nadal nie znamy konsekwencji modyfikacji zmutowanego genu MECP2 pacjenta. Dodatkowo wiemy, że podczas gdy mutacje MECP2 powodują zespół Retta, zbyt dużo dobrego MECP2 może skutkować innym zaburzeniem. Dlatego modyfikacja MECP2 wymaga wielkiej ostrożności.

na szczęście istnieje wiele sposobów podejścia do terapii modyfikującej geny, w tym wymiana genów (metoda stosowana w leczeniu SMA), aktywacja genów i edycja RNA. Rettsyndrome.org obecnie finansuje badania nad wszystkimi tymi podejściami.

wymiana genu zapewnia działającą MECP2

jednym ze sposobów leczenia zespołu Retta jest po prostu przekazanie komórkom roboczej kopii MECP2. Wymiana genów wykonuje to zadanie przy użyciu wektora wirusa adeno-associated (AAV). Ten niepatogenny wektor AAV działa jako usługa dostarczania. Podróżuje z miejsca wstrzyknięcia do komórek w mózgu, gdzie dodaje swój normalny „pakiet” genu MECP2 do zawartości tych komórek, zapewniając zamiennik zmutowanego MECP2.

zanim ten rodzaj terapii będzie mógł być podjęty u ludzi, musi zostać dokładnie przetestowany w modelu zwierzęcym. W tym celu, Dr. Steven Gray z UT Southwestern, jeden z naszych wcześniej finansowanych naukowców, pomógł opracować wektory AAV do dostarczania MECP2 w mysich modelach zespołu Retta. Niektórzy z naszych obecnie finansowanych badaczy również dokonują postępów w tej przestrzeni, w tym dr Sarah Sinnett, badaczka nowej generacji i była badaczka po doktoracie w Dr Gray ’ s lab. Dr. Sinnett w UT Southwestern pracuje, aby dowiedzieć się, czy AAV pośredniczy w wymianie genów w połączeniu z wzbogaconym środowiskiem lub programem ćwiczeń fizycznych powoduje lepsze wyniki leczenia w modelu myszy niż sama wymiana genów.

tymczasem laboratorium dr Colleen Niswender w Vanderbilt zajmuje się kwestią dawkowania MECP2. Ponieważ różne mutacje MECP2 mogą powodować zespół Retta, jej laboratorium bada, czy optymalna dawka MECP2 zależy od tego, która mutacja jest obecna przy użyciu modelu mysich. Wyniki tych badań będą krytycznie informować o projektowaniu najbezpieczniejszego i najbardziej korzystnego leczenia zastępowania genów dla ludzi.

aktywacja genów wykorzystuje istniejące dobre MECP2

inny sposób leczenia zespołu Retta polega na użyciu normalnego genu MECP2, który mają już komórki żeńskie. Być może słyszałeś, że zespół Retta jest zaburzeniem związanym z chromosomem X. Dzieje się tak dlatego, że MECP2 znajduje się na chromosomie X. Samice mają dwa chromosomy X, natomiast samce jeden chromosom X i jeden chromosom Y. W każdej komórce może być aktywny tylko jeden chromosom X. Oznacza to, że u kobiet z zespołem Retta komórki w organizmie są mozaikowe: niektóre mają włączony działający Gen MECP2, a niektóre niefunkcjonalny Gen MECP2. Drugi chromosom X jest nadal w każdej komórce, ale został wyłączony.

kilku naszych naukowców pracuje nad uzyskaniem dobrego genu MECP2 u kobiet z zespołem Rettajuż się ponownie włączyło. Laboratorium dr Jeannie Lee w Massachusetts General Hospital używa kombinacji leków, aby włączyć cały nieaktywny chromosom X. Dr. Laboratorium Kyle ’ a Finka na UC Davis wykorzystuje najnowsze przełomy w technologii edycji genów, CRISPR, aby włączyć tylko cichy Gen MECP2. Tymczasem Dr Chrystal Zhao Z Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute ustali, czy blokowanie regulatora wyciszania chromosomu X powoduje reaktywację. Wszyscytrzech naukowców testuje swoje podejście w mysich modelach i hodowlach komórkowych pochodzących od pacjentów z zespołem Retta, aby przyspieszyć wszelkie sukcesy w klinice. Ich ważna praca pomoże zidentyfikować najlepsze metody odblokowania potencjału dobrego MECP2 pacjentki.

edycja RNA koryguje przebieg wadliwego MECP2

podczas gdy mutacje MECP2 powodują zespół Retta, to produkt białkowy genu MECP2 (a nie sam gen) stwarza wszystkie problemy. Droga do wytworzenia tego białka wymaga pośredniego RNA MECP2, co daje możliwość kolejnej interwencji zespołu Retta.

Dr. Thorsten Stafforst na Uniwersytecie w Tybindze, jeden z Rettsyndrome.nowi laureaci org, korzystają z okazji . Celem jego badań jest edytowanie zmutowanego RNA MECP2 tak, aby mógł on wytwarzać normalne białko. Komórki zawierają już mechanizm edycji RNA. Badania Dr. Stafforsta mają na celu po prostu skierowanie tej Maszyny do zmutowanego RNA MECP2 jako nowego i innego sposobu leczenia zespołu Retta.

nadzieja na lepsze życie na horyzoncie

ocena tych różnych podejść zajmie trochę czasu. Jednak ostatnie sukcesy w badaniach nad terapią modyfikującą geny sprawiają, że jesteśmy ostrożni z optymizmem, że transformacyjne leczenie zespołu Retta jest na horyzoncie. Aby jak najszybciej pomóc naszym bliskim, w Rettsyndrome.org będziemy kontynuować poszukiwania metod leczenia w celu złagodzenia objawów i poprawy jakości życia, podczas gdy czekamy na te badania, aby pomóc stworzyć świat bez zespołu Retta.

„nadal badamy podejścia do leczenia zespołu Retta za pomocą terapii genowej, a przyszłość wygląda jaśniej. To było stypendium z RSO w 2007 roku, który rozpoczął mi pracę nad terapią genową dla zespołu Retta, za co zawsze będę wdzięczny.”
~ Dr Steven Gray