Homocysteina w surowicy a ryzyko choroby wieńcowej serca i choroby naczyń mózgowych u mężczyzn w podeszłym wieku

ponad 20 przekrojowych123 i 3 prospektywne456 badania z udziałem młodych i w średnim wieku wykazały, że wysoki poziom homocysteiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Skojarzenia te były słabe7 lub nieobecne89 w 2 innych badaniach prospektywnych i w dłuższej obserwacji10 w badaniu zdrowia lekarzy,jednak w większości badań prospektywnych zaobserwowano słabsze skojarzenia z wiekiem.45710

wysoki poziom homocysteiny jest szczególnie powszechny wśród osób w podeszłym wieku,11 ale nie ma danych populacyjnych dotyczących homocysteiny i ryzyka zawału mięśnia sercowego lub udaru u osób w podeszłym wieku. W związku z tym zbadaliśmy te kwestie w badaniu Zutphen Elderly Study, prospektywnym badaniu populacyjnym u starszych mężczyzn.

metody

pacjenci

badanie Zutphen w podeszłym wieku jest podłużnym badaniem czynników ryzyka chorób przewlekłych u mężczyzn w podeszłym wieku. Jest to rozszerzenie wkładu Holandii w badanie siedmiu krajów. Badanie rozpoczęło się w 1960 r.z udziałem 878 mężczyzn w wieku 40-59 lat, którzy mieszkali przez co najmniej 5 lat w Zutphen we wschodniej Holandii.12 w 1985 roku 555 mężczyzn z pierwotnej kohorty nadal żyło i zostało zaproszonych do nowych badań, wraz z dodatkową losową próbką 711 mężczyzn z tej samej grupy wiekowej mieszkających w Zutphen i nie należących do pierwotnej kohorty. Spośród zaproszonych 74% (939/1266) przystąpiło do badania: 62 osoby przeniosły się lub nie mogły dotrzeć, 109 nie mogło zostać zbadanych z powodu poważnej choroby, a 156 odmówiło. Pełna informacja dotyczyła 878 mężczyzn w wieku od 64 do 84 lat.

ocena wyjściowa

badanie wyjściowe odbyło się między marcem a czerwcem 1985 r.12 W skrócie, wskaźnik masy ciała został obliczony jako waga (kg) / wzrost (m)2 . Ciśnienie skurczowe i rozkurczowe (faza V Korotkoffa) mierzono dwukrotnie za pomocą sfigmomanometru random-zero, u mężczyzn w pozycji leżącej. Nadciśnienie definiowano jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi ≥95 mm Hg i (lub) stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. Rozpoznanie zawału mięśnia sercowego wymagało 2 lub więcej z następujących 3 kryteriów: silny ból w klatce piersiowej utrzymujący się przez >20 minut, który nie ustępował w spoczynku, charakterystyczne zmiany w elektrokardiografii i specyficzne zwiększenie aktywności enzymów. Informacje na temat udaru mózgu zebrano za pomocą znormalizowanego kwestionariusza. Wszystkie diagnozy zostały zweryfikowane na podstawie danych wypisu ze szpitala i pisemnych informacji od lekarzy ogólnych badanych, a w przypadku udaru mózgu ich neurologów.

pobrano próbki krwi żylnej w stanie nienasyconym. Próbki odwirowywano po ≈60 minutach, co jest wystarczające, aby zapobiec wzrostowi homocysteiny w surowicy wynikającemu z wytwarzania homocysteiny ex vivo przez erytrocyty.13 surowicy przechowywano w temperaturze -20°C i oznaczano w 1995 roku. Całkowity (wolny plus związany z białkami) poziom homocysteiny jest stabilny w surowicy lub osoczu przechowywanych przez 10 lat lub dłużej.Całkowitą homocysteinę w surowicy oznaczono zgodnie z wcześniej opisanymi szczegółami.Współczynniki zmienności wewnątrz-i między-testowej wynoszą 2,1% i 5,1%. Ponieważ Dostępna ilość surowicy była ograniczona, wykonaliśmy dwa razy testy tylko w 64 Z 878 próbek (średnia różnica, 6,0%). Stężenie homocysteiny w surowicy jest zatem podawane jako liczby całkowite. Stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL w surowicy oznaczano standardowymi metodami.Stężenie kreatyniny w surowicy oznaczano zmodyfikowaną metodą Jaffé.

informacje o stanie życiowym uzyskano 31 grudnia 1994 roku. Informacje na temat przyczyn zgonów uzyskano ze statystyk niderlandzkich w odniesieniu do zgonów, które wystąpiły między oceną wyjściową a czerwcem 1990 r., oraz od lekarzy ogólnych badanych w odniesieniu do zgonów, które wystąpiły później. Przyczyny zgonów zostały zakodowane zgodnie z 9 rewizją Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD) przez jednego lekarza. Ponieważ przyczyna śmierci osób starszych jest często trudna do ustalenia, w analizach uwzględniono zarówno pierwotną, jak i wtórną przyczynę zgonu. Zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca i choroby naczyń mózgowych określono kodami ICD od 410 do 414 i od 430 do 438. Informacje na temat występowania zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu między oceną wyjściową a 31 grudnia 1994 r.uzyskano w 1990 r. (przy ocenie podobnej do oceny wyjściowej; patrz wyżej), w 1993 r. i w 1995 r. (przy użyciu holenderskiego tłumaczenia kwestionariusza Rose dla zawału mięśnia sercowego i znormalizowanego kwestionariusza dla udaru mózgu). We wszystkich przypadkach zawał mięśnia sercowego i udar mózgu zdefiniowano w sposób opisany powyżej(patrz ocena wyjściowa). W przypadku osób, które nie reagują, informacje na temat poważnych chorób przewlekłych uzyskano ze znormalizowanego kwestionariusza braku odpowiedzi wypełnionego przez samych badanych lub ich najbliższych krewnych lub opiekunów. „Pierwszy w historii” zawał mięśnia sercowego lub udar zdefiniowano jako śmiertelny lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub udar, przy braku przebytego w wywiadzie zawału mięśnia sercowego lub udaru na początku badania. Wszystkie diagnozy zostały zweryfikowane za pomocą danych wypisu ze szpitala i pisemnych informacji od lekarzy ogólnych badanych i zostały zakodowane przez 2 lekarzy.

Metody statystyczne

do analiz wykorzystano programy statystyczne SAS (SAS Institute Inc, 1989, Wersja 6.08). Wszystkie testy były dwustronne. Wartości P <0,05 uznano za istotne statystycznie. Badani zostali sklasyfikowani według tertyli poziomu homocysteiny. Różnice w ich cechach wyjściowych zostały następnie ocenione przez zastosowanie ANOVA dla zmiennych normalnie rozproszonych, Test Kruskala-Wallisa dla zmiennych o przekrzywionym rozkładzie i ogólny test χ2 dla zmiennych kategorycznych. Współczynniki zdarzeń obliczono jako liczbę przypadków podzieloną przez sumę okresów obserwacji. Analiza regresji logistycznej została wykorzystana do zbadania związków z występowaniem zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Analiza proporcjonalnego ryzyka (przeżycia) Coxa została wykorzystana do zbadania związków z wynikami śmiertelności oraz z częstością pierwszego w historii zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Najwyższy tertyl porównano z 2 dolnymi tertylami, jeśli jest to konieczne w celu uniknięcia (prawie) pustych komórek, a tym samym niemożności wiarygodnego oszacowania ryzyka względnego (RR). Stopień interakcji oceniano na poziomie 0, 10. Trzy osoby przeniosły się i zostały utracone w celu kontynuowania. Data, w której się przenieśli, została użyta jako ich (ocenzurowana)Data końcowa. O ile nie zaznaczono inaczej, skorygowane analizy to te, w których bierze się pod uwagę wpływ głównych czynników ryzyka, tj. wiek, wskaźnik masy ciała, skurczowe ciśnienie krwi, cholesterol całkowity i HDL, cukrzyca i nawyki palenia papierosów.

wybraliśmy kategoryzację badanych według tertyli poziomów homocysteiny, ponieważ alternatywne podejście, tj. analiza przeżycia z homocysteiną jako zmienną ciągłą, zakłada, że związek między poziomem homocysteiny a ryzykiem wystąpienia chorób naczyniowych jest liniowy. Nie jest jasne, czy to założenie jest poprawne, 12345678910161718, ale dla porównania powtórzyliśmy jednak powyższe analizy z homocysteiną jako zmienną ciągłą.

wyniki

wartość wyjściowa

średni (±SD) poziom homocysteiny na początku badania wynosił 15, 8 (±8, 2) µmol/l. 1 przedstawia rozkład poziomów homocysteiny. Częstość występowania homocysteiny w stężeniach ≥16, 17 i 18 µmol/l wynosiła 37,8%, 30,5% i 25,1%. Tabela 1 pokazuje, że wyższe poziomy homocysteiny były związane ze wzrostem wieku, niższym poziomem cholesterolu HDL, wyższym stężeniem kreatyniny w surowicy, aktualnym paleniem tytoniu oraz przebytym zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu w wywiadzie. Skojarzenia z zawałem mięśnia sercowego i udarem utrzymywały się po dostosowaniu do głównych czynników ryzyka (patrz Metody statystyczne). W przypadku zawału mięśnia sercowego skorygowane współczynniki szans (ORs) dla drugiego i trzeciego tertyli w porównaniu z pierwszym wynosiły 1,28 (95% przedział ufności , 0,76 do 2,15) i 1,81 (95% CI, 1,07 do 3,08; P dla trendu, 0,03). W przypadku udaru te wartości or wynosiły 1,74 (95% CI, 0,63 do 4,83) i 4,61 (95% CI, 1,79 do 11,89; P dla trendu, 0,002).

obserwacja

w przypadku choroby wieńcowej śmiertelność na 100 osobolat wynosiła 1, 45 (98 / 878). Był on najwyższy u osób z poziomem homocysteiny w najwyższym tertylu (Tabela 2; rycina 2A). Ryzyko to zmniejszono po dostosowaniu (P dla trendu, 0.09) i zmniejszył się dalej, gdy uwzględniliśmy zawał mięśnia sercowego w wywiadzie na początku jako potencjalny czynnik zakłócający w analizie(skorygowane RRs dla drugiego i trzeciego tertiles w porównaniu z pierwszym, 1,11 i 1,42; P dla trendu, 0,20). (Należy zauważyć, że taka analiza może spowodować nadmierne dostosowanie, jeśli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie jest pośrednim w szlaku przyczynowym łączącym wysoki poziom homocysteiny z późniejszym śmiertelnym zawałem mięśnia sercowego.) Częstość występowania na 100 osobolat pierwszego w historii zawału mięśnia sercowego wynosiła 1.76 (115/761) i nie był wyraźnie związany z poziomem homocysteiny (skorygowany RR dla trzeciego w porównaniu z pierwszym tertylem, 1,17 ; P dla trendu, 0,51). Nie stwierdzono interakcji homocysteiny z innymi czynnikami ryzyka, w tym nadciśnieniem tętniczym (patrz poniżej).

w przypadku choroby naczyń mózgowych śmiertelność na 100 osobolat wynosiła 0, 86 (58 / 878). Był on najwyższy u osób z homocysteiną w najwyższym tertylu (Tabela 2). Związek ten był istotny tylko u osób bez nadciśnienia tętniczego (Tabela 2 i rycina 2b i 2C; P dla interakcji, 0.0003), odkrycie, które pozostało, gdy włączyliśmy historię udaru w punkcie wyjściowym jako potencjalny czynnik zakłócający w analizie (skorygowany RR dla najwyższego tertylu w porównaniu z obydwoma dolnymi tertylami łącznie, 3,92 ; P=0,01) lub gdy wykluczyliśmy pacjentów z udarem w punkcie wyjściowym (RR, 4,42; P=0,01). Częstość występowania pierwszego udaru na 100 osobolat wynosiła 1,49 (98/833) i nie była wyraźnie związana z poziomem homocysteiny (skorygowany RR dla trzeciego w porównaniu z pierwszym tertylem, 1,27 ; P dla trendu, 0,34). Ryzyko było nieco wyższe u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem (RR, 1,77; P dla trendu, 0.14) niż u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (RR, 0, 99 ; P dla tendencji, 0, 98; P dla interakcji, 0, 15).

dostosowanie stężenia kreatyniny w surowicy nie spowodowało istotnej zmiany powyższych szacunków ryzyka (dane nie zostały przedstawione). Wielowymiarowe analizy przeżycia z homocysteiną jako zmienną ciągłą dały wyniki podobne do tych przedstawionych powyżej.

skorygowany RR śmiertelności z powodu choroby wieńcowej na 1 µmol/l wzrost poziomu homocysteiny wynosił 1, 014 (95% CI, 0, 997 do 1, 030; P=0, 11) i 1, 013 (95% CI, 0, 995 do 1, 031; P=0, 15) po dodatkowym dostosowaniu z powodu zawału mięśnia sercowego w wywiadzie. W przypadku pierwszego zawału mięśnia sercowego skorygowany RR wynosił 1,010 (95% CI, 0,993 do 1,028; p=0,25). Nie stwierdzono interakcji homocysteiny z innymi czynnikami ryzyka, w tym nadciśnieniem.

dla śmiertelności z powodu choroby naczyń mózgowych skorygowane RRs wynosiły 1, 007 (95% CI, 0, 984 do 1, 032; P=0, 55) w całej grupie, 0, 937 (95% CI, 0, 865 do 1, 014; P=0, 11) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i 1, 024 (95% CI, 1, 002 do 1, 047; P=0, 03) w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.pacjenci z normotensyjnością (P Dla interakcji, 0,03). Po dodatkowym dostosowaniu do udaru w wywiadzie, RR u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem wynosił 1,023 (95% CI, 0,997 do 1,051; P=0,09). W przypadku pierwszego udaru, skorygowane wartości RRs wynosiły 1, 001 (95% CI, 0, 979 do 1, 023; P=0, 92) w całej grupie, 0, 997 (95% CI, 0, 961 do 1, 033; P=0, 85) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i 1, 005 (95% CI, 0, 978 do 1, 033; P=0, 73) u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (P dla interakcji, 0, 65).

dyskusja

jest to pierwsze prospektywne, populacyjne badanie roli wysokiego poziomu homocysteiny jako czynnika ryzyka choroby niedokrwiennej serca i choroby naczyń mózgowych u osób starszych. Średni wiek pacjentów na początku badania wynosił 71,5 roku (zakres od 64 do 84 lat), co jest znacznie wyższe niż średnia wieku w poprzednich badaniach prospektywnych (od 46 do 60 lat).456789

sugerowane wartości odcięcia dla wysokiego poziomu homocysteiny wahały się od 11,4 do 15,8 µmol/L. 245671116 w naszym badaniu 33% badanych miało poziomy ≥17 µmol/L. W związku z tym nasze badania potwierdzają, że wysoki poziom homocysteiny jest niezwykle powszechny wśród osób w podeszłym wieku.11

stwierdziliśmy, że wysoki poziom homocysteiny w surowicy był silnie związany z początkowym występowaniem zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Podczas 10-letniej obserwacji wiązało się to ze skromnym, granicznym znaczącym wzrostem ryzyka zgonu z powodu choroby wieńcowej serca, a wśród osób z normotensyjnym ciśnieniem, z dużym wzrostem ryzyka śmiertelnej choroby naczyń mózgowych i nieswoistym wzrostem (RR, 1,77) ryzyka pierwszego w historii udaru mózgu. Co ciekawe, nie było to związane z występowaniem pierwszego w historii zawału mięśnia sercowego.

związki między homocysteiną a chorobą wieńcową serca i naczyń mózgowych nie są spójne. Z jednej strony, Wiele przekrojowych123 i 3 prospektywne badania wykazały zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego45 i udaru 6 przy wysokim poziomie homocysteiny. Ponadto wysoki poziom homocysteiny w osoczu był silnym predyktorem śmiertelności wszystkich przyczyn i chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową.Z drugiej strony, 2 inne badania prospektywne89 i rozszerzona obserwacja10 wcześniejszego badania4 były negatywne w odniesieniu do zawału mięśnia sercowego, podobnie jak 2 badania dotyczące udaru mózgu.Nie ma jednoznacznego wyjaśnienia tych rozbieżności. Jedną z możliwości jest to, że homocysteina jest związana z innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, tj. że homocysteina nie jest niezależną przyczyną chorób naczyniowych i że badania wykazujące związek hiperhomocysteinemii i ryzyka sercowo-naczyniowego nie zostały w pełni dostosowane do możliwych czynników zakłócających. Wykazano jednak wiarygodne mechanizmy biologiczne, dzięki którym wysoki poziom homocysteiny może prowadzić do chorób naczyń krwionośnych: uważa się,że homocysteina indukuje dysfunkcję śródbłonka w odniesieniu do regulacji napięcia naczynioruchowego i równowagi hemostatycznej192021 oraz stymuluje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń naczyniowych22. Ponadto ciężka hiperhomocysteinemia u młodych ludzi jest silnie związana z miażdżycą i zakrzepicą tętniczo-żylną w młodym wieku.Wyniki te stanowią ważny dowód na korzyść związku przyczynowego między homocysteiną a chorobą naczyniową.

inną możliwością jest to, że związek między poziomem homocysteiny a chorobą naczyń krwionośnych zależy od pewnego progu17 i że negatywne wyniki przynajmniej niektórych badań8 można wyjaśnić stosunkowo niskim poziomem homocysteiny. To, czy taki próg istnieje, czy nie, a jeśli tak, to na jakim poziomie pozostaje jednak niepewne.45678917 chociaż nasze dane nie sugerują jasnego progu, niniejsze badanie nie było wystarczająco duże, aby zbadać to z jakąkolwiek zgodnością zaufania.

alternatywną hipotezą jest to, że związek między łagodną hiperhomocysteinemią a miażdżycą i zakrzepową chorobą u dorosłych jest modulowany przez inne czynniki, takie jak pochodzenie etniczne i inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i że może to wyjaśnić, przynajmniej częściowo, niespójne wyniki różnych badań. Kilka intrygujących raportów zdaje się popierać ten pomysł.

Po pierwsze, związek między poziomem homocysteiny a zakresem choroby miażdżycowej ocenianej za pomocą angiografii lub ultradźwięków jest silny w niektórych badaniach162425, ale słaby lub nieobecny w innych.171826 związek między poziomem homocysteiny a zachorowalnością na dławicę piersiową, której patogenezę determinuje bardziej miażdżyca niż zakrzepica, również był słaby.Jeśli siła związków między poziomem homocysteiny a miażdżycą i trombogenezą była różna w populacjach, może to stanowić część zmienności związku homocysteiny z chorobą naczyniową. Na przykład w sytuacji, w której związek poziomu homocysteiny z trombogenezą jest silny, a miażdżyca słaba, można stwierdzić, że związek między poziomem homocysteiny a zawałem mięśnia sercowego jest ograniczony do pierwszych kilku lat obserwacji. Przynajmniej niektóre data41027 popierają to pojęcie. W związku z tym interesujące jest, że ryzyko śmiertelności z powodu choroby wieńcowej serca u osób z wysokim poziomem homocysteiny w niniejszym badaniu wydaje się być największe w pierwszych latach obserwacji (ryc. 2A). Nie analizowaliśmy tego dalej, zarówno dlatego, że taka analiza byłaby post hoc, jak i dlatego, że nasze badania nie miały wystarczającej mocy. Niemniej jednak, przyszłe większe badania muszą zbadać tę kwestię.

drugim ważnym czynnikiem może być pochodzenie etniczne. Badanie, w którym wykorzystano niski poziom kwasu foliowego w surowicy jako wskaźnik dla wysokiego poziomu homocysteiny, wykazało zwiększone ryzyko udaru mózgu wśród czarnych, ale nie wśród białych osób.

Po Trzecie, hiperhomocysteinemia może wchodzić w interakcje z innymi czynnikami ryzyka. W niektórych populacjach związek między hiperhomocysteinemią a chorobą naczyń krwionośnych był szczególnie silny u palaczów2 oraz w obecności nadciśnienia26 lub cukrzycy insulinozależnej.3 inne badania wykazały, że związek wysokiego stężenia homocysteiny z zawałem mięśnia sercowego10 i udarem 7 był silniejszy u osób z prawidłowym ciśnieniem niż u osób z nadciśnieniem. Stwierdzono, że wśród starszych mężczyzn ryzyko udaru mózgu było najniższe u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym i niskim poziomem homocysteiny, podczas gdy było równie zwiększone u osób z nadciśnieniem tętniczym, wysokim poziomem homocysteiny lub obu. Nie zaobserwowano natomiast interakcji między ciśnieniem krwi a poziomem homocysteiny w odniesieniu do choroby wieńcowej serca. Wiek może być kolejnym czynnikiem ryzyka, który modyfikuje związek między poziomem homocysteiny i ryzyka sercowo-naczyniowego. Nasze dane i poprzednie badania45 wskazują na możliwość, że wysoki poziom homocysteiny jest związany głównie z zawałem mięśnia sercowego w stosunkowo młodym wieku i nawrotowym zawałem, ale nie z pierwszym w historii zawałem w zaawansowanym wieku.

łącznie te wyniki potwierdzają koncepcję, że wiek i inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, przynajmniej w niektórych populacjach, mogą modulować związek między poziomem homocysteiny a ryzykiem chorób naczyniowych. Jednak biologiczne podstawy tych efektów są słabo poznane i wymagają dalszych badań. W szczególności rozbieżne wyniki w odniesieniu do interakcji między poziomem homocysteiny a ciśnieniem krwi w odniesieniu do choroby naczyń mózgowych2671618 nie są łatwo wyjaśnione. Podkreślamy, że nasza analiza podgrup została zainicjowana przez wcześniejsze badanie7 i dlatego została zaplanowana z wyprzedzeniem. Nasze wyniki sugerują zatem, że u starszych mężczyzn wpływ nadciśnienia i hiperhomocysteinemii na ryzyko chorób naczyń mózgowych nie wzmacnia się nawzajem.

ważnym ograniczeniem naszych badań było to, że obejmowały one tylko mężczyzn. Dlatego uogólnienie naszych ustaleń w odniesieniu do starszych kobiet pozostaje niepewne. Ponadto w jednym badaniu nie mieliśmy danych dotyczących poziomu fibrynogenu, ważnego czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego lub wskaźnika, który był powiązany z poziomem homocysteiny.2429 tylko 1730 z poprzednich badań prospektywnych 45678927 uwzględniło poziomy fibrynogenu w analizie, a zatem kwestia ta zasługuje na dalsze badanie. Interpretacja naszych danych była ponadto utrudniona przez brak wiedzy na temat przebiegu czasu, charakterystyki reakcji dawki i modulacji przez inne czynniki ryzyka miażdżycowo-zakrzepowego działania homocysteiny. Nasze dane jednak zdecydowanie sugerują, że ryzyko naczyniowe związane z hiperhomocysteinemią u osób starszych różni się od tych u osób młodszych. Ostatnim ograniczeniem jest to, że w naszym badaniu brakowało informacji na temat możliwych determinantów poziomu homocysteiny, w szczególności statusu witaminy.11 ta ostatnia nie umniejsza jednak naszych ustaleń dotyczących poziomu homocysteiny i ryzyka chorób naczyniowych.

u osób starszych wysoki poziom homocysteiny jest w dużym stopniu związany z nieodpowiednim stanem kwasu foliowego, witaminy B12 i witaminy B6.11 ponieważ wysoki poziom homocysteiny można zmniejszyć przez proste leczenie kwasem foliowym i witaminą B6, nawet w przypadku braku niedoborów tych witamin, 19 jest obecnie potrzebnych badań nad wpływem leczenia tymi witaminami i witaminą B12 na choroby układu krążenia nie tylko wśród osób w średnim wieku, ale także u osób starszych.

Przypisy