Linzess: Nowa opcja leczenia zaparć związanych z zespołem jelita drażliwego
zaparcia są najczęstszą dolegliwością żołądkowo-jelitową w Stanach Zjednoczonych, dotykającą od 2% do 28% populacji.1 chociaż zwykle jest stosunkowo łagodny, stan może być poważny i może negatywnie wpływać na jakość życia pacjenta, a także zdolność do wykonywania codziennych czynności i ogólnej wydajności pracy.2
zaparcia stanowią znaczne obciążenie ekonomiczne dla amerykańskiego systemu opieki zdrowotnej.3,4 zaparcia mogą mieć różną etiologię, a choroby i stany związane z zaparciami mogą być trudne do zdiagnozowania i leczenia.3
środki przeczyszczające są podstawą leczenia pacjentów, którzy samodzielnie diagnozują zaparcia. Ostatnio nowsze leki zostały zatwierdzone do leczenia zaparć w związku z zespołem jelita drażliwego (IBS) i przewlekłym idiopatycznym zaparciem.3
zespół jelita drażliwego
IBS dotyka od 25 milionów do 55 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych, w większości kobiet. IBS jest często opisywany jako zaparcia dominujące, biegunka dominujące, lub naprzemienny wzór zaparcia i biegunki. Każdy z tych typów stanowi około 33% wszystkich osób z IBS.5
szacuje się, że 13 milionów Amerykanów ma IBS z zaparciami, które są uważane za przewlekłe zaburzenia układu pokarmowego z objawami, które mogą być na tyle poważne, aby zagrozić zdolności do wykonywania codziennych czynności.
IBS z zaparciami wiąże się ze znacznym obciążeniem ekonomicznym związanym z bezpośrednimi kosztami opieki i kosztami pośrednimi, w tym zmniejszonym zatrudnieniem i wydajnością pracy.
objawy związane z IBS obejmują nawracające bóle brzucha związane z defekacją lub zmianą nawyków wypróżniania z cechami nieprawidłowego wypróżnienia, które mogą obejmować biegunkę, nadmierne wzdęcia i twardsze lub luźniejsze stolce niż normalnie (twarde stolce w >25% wypróżnień i miękkie/wodniste stolce w <25%).
zgodnie z kryteriami Rzym III dla IBS, objawy IBS obejmują nawracający ból brzucha lub dyskomfort oraz wyraźną zmianę nawyków wypróżniania przez co najmniej 6 miesięcy, z objawami występującymi co najmniej 3 dni w ciągu co najmniej 3 miesięcy.Do rozpoznania IBS należy zastosować dwa lub więcej z następujących objawów:
- ból ustępuje w wyniku ruchu jelit7
- początek bólu związany jest ze zmianą częstości występowania stolca 7
- początek bólu związany jest ze zmianą wyglądu stolca.3
przyczyny IBS nie są całkowicie zrozumiałe. Proponowane przyczyny IBS obejmują problemy z ruchliwością jelit, nadwrażliwość jelita grubego, rozregulowanie neuroprzekaźników i czynników hormonalnych. Żadna z tych domniemanych przyczyn nie została ustalona z całą pewnością. Wyzwalacze IBS obejmują konkretne pokarmy, leki, obecność gazu lub stolca i stres emocjonalny.
przewlekłe zaparcia idiopatyczne
przewlekłe zaparcia idiopatyczne to zaburzenie czynnościowe bez zidentyfikowanych przyczyn anatomicznych lub fizjologicznych. Przewlekłe idiopatyczne zaparcia nie są łagodzone przez standardowe leczenie. Przewlekłym idiopatycznym zaparciom może towarzyszyć uczucie niekompletnych wypróżnień i twarde stolce. W przeciwieństwie do IBS z zaparciami, pacjenci z przewlekłym idiopatycznym zaparciem nie mają bólu jako głównego objawu.
kryteria diagnostyczne Rzym III dla przewlekłych zaparć idiopatycznych obejmują wystąpienie ≥2 z następujących objawów przez co najmniej 6 miesiąców7:
- naprężenie co najmniej 25% wypróżnień
- grudki lub twarde stolce w co najmniej 25% wypróżnień
- uczucie niekompletnego opróżnienia co najmniej 25% przypadków
- uczucie niedrożności odbytu co najmniej 25% przypadków
- ręczne manewry ułatwiające co najmniej 25% wypróżnień
- mniej niż 3 wypróżnienia tygodniowo.
leki stosowane w leczeniu zaparć
środki przeczyszczające są często stosowane w leczeniu przewlekłych idiopatycznych zaparć, przy czym od 16% do 40% pacjentów z przewlekłymi idiopatycznymi zaparciami używa środków przeczyszczających; nie mniej niż 66% pacjentów stosowało je co najmniej raz w miesiącu.8 jednak wielu pacjentów jest niezadowolonych ze środków przeczyszczających jako leczenia, a środki te nie są ukierunkowane na nieprawidłowości patofizjologiczne związane z zaparciami.8
nowsze leki opracowane do leczenia przewlekłych idiopatycznych zaparć w ciągu ostatniej dekady to prukalopryd (Resolor) i lubiproston (Amitiza). Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych badań środków przeczyszczających i niektórych z tych nowszych środków przeprowadzonych w 2010 r. wykazała, że środki przeczyszczające (z wyjątkiem laktulozy) i nowsze środki były bardziej skuteczne niż placebo w leczeniu przewlekłych idiopatycznych zaparć.9 najnowszy agent został zatwierdzony pod koniec 2012 r. 10
Linzess otrzymuje zatwierdzenie FDA
Linaklotyd (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals/Forest Laboratories) został zatwierdzony w grudniu 2012 roku przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w leczeniu zaparć u dorosłych w związku z IBS lub przewlekłym idiopatycznym zaparciem. Zatwierdzenie linaklotydu jest ograniczone do leczenia dorosłych; lek nie powinien być stosowany u pacjentów pediatrycznych lub u pacjentów w wieku poniżej 17,10
Linaklotyd jest jedynym zatwierdzonym przez FDA agonistą cyklazy guanylanowej-C (GC-C), który działa miejscowo w przewodzie pokarmowym. Ponadto linaklotyd jest pierwszą nową opcją leczenia zatwierdzoną przez FDA dla dorosłych z zaparciami od 6 lat.
mechanizm działania
uważa się, że Linaklotyd wywiera swoje działanie za pośrednictwem 2 mechanizmów. Lek wiąże się z receptorem GC-c w nabłonku jelitowym. Aktywacja GC – c prowadzi do zwiększonego wydzielania płynu jelitowego, a następnie tranzytu przez przewód jelitowy, a także zmniejszonego bólu trzewnego, który jest pośredniczony przez zmniejszoną aktywność nerwów czuciowych, które są zaangażowane w postrzeganie bólu.
dawkowanie
wykazano, że linaklotyd w kapsułkach doustnych przyjmowany raz na dobę łagodzi ból i zaparcia związane z IBS związane z zaparciami oraz twarde stolce obserwowane u pacjentów z przewlekłymi idiopatycznymi zaparciami. Zalecane dawki to 290 mcg dla IBS z zaparciami i 145 mcg dla pacjentów z przewlekłym idiopatycznym zaparciem.Linaklotyd należy połykać w całości raz na dobę, na czczo, zgodnie z zaleceniami lekarza.
dane z badań klinicznych z zastosowaniem Linaklotydu
randomizowane, kontrolowane placebo badania kliniczne z udziałem łącznie ponad 2800 osób dorosłych wykazały, że linaklotyd łagodzi ból brzucha u pacjentów z zaparciami dominującymi w IBS i poprawia częstość wypróżnień u tych pacjentów, a także u pacjentów z przewlekłymi idiopatycznymi zaparciami.
badania 1 i 2: IBS z zaparciami
Dwa wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania wykazały skuteczność linaklotydu w leczeniu objawów IBS z zaparciami. Badania 1 i 2 objęły odpowiednio 800 i 804 pacjentów, którzy spełnili kryteria Rzym II dla IBS i losowo przydzielono ich do leczenia linaklotydem w dawce 290 µg lub placebo raz na dobę.
oba badania miały identyczny przebieg przez pierwsze 12 tygodni; następnie badanie 1 obejmowało 4-tygodniowy randomizowany okres karencji, a badanie 2 kontynuowało leczenie metodą podwójnie ślepej próby przez 14 dodatkowych tygodni, łącznie przez 26 tygodni.
skuteczność oceniano na podstawie analizy odpowiedzi na leczenie i zmian w stosunku do wartości wyjściowych na podstawie dzienników poszczególnych pacjentów. Punkty końcowe skuteczności obejmowały analizę odpowiedzi przez co najmniej 9 z pierwszych 12 tygodni leczenia lub co najmniej 6 z pierwszych 12 tygodni leczenia(Tabela 1). Oba punkty końcowe, które były złożone, wymagały co najmniej 30% zmniejszenia średniego bólu brzucha w stosunku do wartości wyjściowych oraz zwiększenia całkowitego samoistnego wypróżnienia. We wszystkich punktach końcowych skuteczności odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie linaklotydem w dawce 290 µg, był statystycznie lepszy od placebo.
w badaniu 1, 12, 1% grupy linaklotydowej i 5.1% pacjentów otrzymujących placebo osiągnęło główny punkt końcowy odpowiedzi łącznej—ból brzucha i całkowitą spontaniczną odpowiedź na wypróżnienia przez co najmniej 9 z 12 tygodni. W badaniu 2 odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił odpowiednio 12,7% i 3,0% przez co najmniej 9 z 12 tygodni. W badaniu 1 łączne wskaźniki odpowiedzi na leczenie w okresie co najmniej 6 z 12 tygodni wynosiły 33, 6% w grupie otrzymującej linaklotyd i 21, 0% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu 2, odpowiednio 33,7% i 13,9% odpowiedziało w ciągu co najmniej 6 z 12 tygodni.
w każdym badaniu ból brzucha i całkowita spontaniczna częstość wypróżnień uległy poprawie w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Stosowanie linaklotydu zaczęło wykazywać wyraźną poprawę bólu brzucha w porównaniu z placebo w pierwszym tygodniu leczenia. Maksymalne działanie linaklotydu obserwowano w tygodniach od 6 do 9 i utrzymywało się do zakończenia badań. Po 12 tygodniach, zgodnie z 11-punktową skalą bólu, średnia różnica między linaklotydem a placebo wynosiła 1 punkt w obu badaniach. W pierwszym tygodniu leczenia zaobserwowano korzystny wpływ na całkowite samoistne wypróżnienie, a zmiana w stosunku do wartości wyjściowych częstości całkowitego samoistnego wypróżnienia w 12.tygodniu była różnicą pomiędzy linaklotydem a placebo wynoszącą około 1, 5 całkowitego samoistnego wypróżnienia co tydzień w obu badaniach.
w badaniu 1, Podczas 4-tygodniowego wbudowanego randomizowanego okresu odstawienia, u pacjentów leczonych linaklotydem, którzy następnie zostali ponownie przydzieleni do grupy placebo, wystąpił powrót nasilenia bólu brzucha i całkowitego samoistnego wypróżnienia do wartości wyjściowych. Natomiast u pacjentów w ramieniu placebo, którzy zostali ponownie przydzieleni do leczenia linaklotydem, obserwowano zwiększenie całkowitej samoistnej częstości wypróżnień i podobny poziom bólu brzucha, jak u pacjentów randomizowanych do leczenia linaklotydem w okresie leczenia.
badania 3 i 4: przewlekłe idiopatyczne zaparcia
Dwa wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania kliniczne wykazały skuteczność linaklotydu u osób dorosłych z przewlekłym idiopatycznym zaparciem. Badania 3 i 4 objęły odpowiednio 642 i 630 pacjentów i randomizowały ich do grupy leczonej linaklotydem 145 µg, linaklotydem 290 µg lub do grupy placebo, wszyscy raz na dobę.10 wszyscy pacjenci spełniali zmodyfikowane kryteria Rome II dotyczące zaparć czynnościowych. Z badań 3 i 4.11
badania 3 i 4 miały identyczną konstrukcję. Badanie 3 obejmowało również dodatkowy 4-tygodniowy okres karencji. Podobnie jak w badaniach 1 i 2, skuteczność oceniano na podstawie ogólnej odpowiedzi na leczenie i zmian w stosunku do początkowych punktów końcowych, zgodnie z dziennikami pacjentów. Większa dawka (tj. 290 µg) linaklotydu nie dawała żadnych korzyści w porównaniu z dawką dobową 145 µg w tych badaniach, więc dawka dobowa 145 µg została uznana za odpowiednią i zalecaną dawkę.
w obu badaniach odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na linaklotyd z całkowitym samoistnym wypróżnieniem, był znacząco większy w przypadku zalecanej dawki linaklotydu niż w przypadku placebo. Kryteria ogólnej odpowiedzi na leczenie obejmowały co najmniej 3 całkowite spontaniczne wypróżnienia i zwiększenie o co najmniej 1 całkowite spontaniczne wypróżnienie w stosunku do wartości wyjściowych przez 9 tygodni (Tabela 2).
działania niepożądane i środki ostrożności
Linaklotydu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 17 lat ani u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego.
zbiorcze dane z badań 1, 2, 3 i 4 wskazują, że biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z linaklotydem. Ciężka biegunka wystąpiła u 2% pacjentów leczonych linaklotydem w tych badaniach klinicznych, z podobną częstością u pacjentów z IBS z zaparciami i u pacjentów z przewlekłymi idiopatycznymi zaparciami(Tabela 3).
w zbiorczych badaniach kluczowych dotyczących IBS z zaparciami, biegunkę zgłaszano u 20% pacjentów otrzymujących linaklotyd i U 3% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężką biegunkę zgłaszano odpowiednio u 2% i 1% pacjentów. Przerwanie leczenia związane z biegunką wystąpiło u 5% pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej linaklotyd w porównaniu z 1% w grupie placebo.
w zbiorczych badaniach dotyczących przewlekłych idiopatycznych zaparć biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych linaklotydem (16% w porównaniu z 5% pacjentów otrzymujących placebo). Ciężką biegunkę zgłaszano odpowiednio u 2% i mniej niż 1%. Przerwanie leczenia związane z biegunką odnotowano odpowiednio u 5% i mniej niż 1%.11
wniosek
zaparcia w połączeniu z IBS lub przewlekłe zaparcia idiopatyczne dotykają miliony ludzi i mogą być trudne do wyleczenia. Linaklotyd jest pierwszym doustnym lekiem zatwierdzonym przez FDA w ciągu ostatnich 6 lat do leczenia pacjentów z IBS związanym z zaparciami lub przewlekłymi idiopatycznymi zaparciami. To zatwierdzenie dodaje nową opcję leczenia dla tych 2 populacji pacjentów, zmniejszając ból brzucha związany z przewlekłymi idiopatycznymi zaparciami i poprawiając całkowite spontaniczne wypróżnienia w obu grupach pacjentów.
- Drossman DA, Li Z, Toner BB i in. Wieloośrodkowe porównanie stanu zdrowia i rozwoju wskaźnika ciężkości choroby. Dig Dis Sci. 1995;40:986-995.
- Sweeney M. Diagnostyka i leczenie zaparć. Home Care Provid. 1997;2:250-255.
- Johanson JF. Przegląd możliwości leczenia przewlekłych zaparć. MedGenMed. 2007;9:25.
- Harris LA. Występowanie i konsekwencje przewlekłych zaparć. Interfejs Manag Care. 2005;18:23-30.
- Quigley EMM, Tack J, Chey WD, et al. Randomizowane badania kliniczne: badania fazy 3 linaklotydu w analizie IBS-C—a opartej na punktach końcowych określonych przez Europejską Agencję Leków. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:49-61.
- Longstreth GF, Wilson a, Knight K, et al. Zespół jelita drażliwego, wykorzystanie opieki zdrowotnej i koszty: perspektywa opieki zarządzanej w USA. Am J Gastroenterol. 2003;98:600-607.
- Longstreth GF, Thomson WG, Chey WD, et al. Zaburzenia czynnościowe jelit. Gastroenterologia. 2006;130:1480-1491. .
- Wald a, Scarpignato C, Mueller-Lissner s, et al. Wielonarodowe badanie częstości występowania i wzorców stosowania środków przeczyszczających wśród osób dorosłych z samookreślonymi zaparciami. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:917-930.
- Ford AC, Suares NC. Wpływ środków przeczyszczających i terapii farmakologicznych w przewlekłych zaparciach idiopatycznych: przegląd systematyczny i metaanaliza. Gut. 2011;60:209-218.
- US Food and Drug Administration. FDA zatwierdziła Linzess. www.fda.gov/news wydarzenia / newsroom/komunikaty prasowe / ucm317505.htm. [Dostęp 12.02.2012]
- Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; sierpień 2012.