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Diskussion

Unsere Ergebnisse bestätigen frühere Berichte, dass die Anwendung von SSRIs in Kombination mit NSAIDs das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen erhöht: etwa 10-mal höher als bei SSRIs allein und etwa viermal höher als das gemeldete Risiko für NSAIDs allein. Nichtselektive Antidepressiva in Kombination mit NSAIDs haben diese Wirkung nicht.

Um den Einsatz von Antidepressiva mit oder ohne NSAIDs mit einem erhöhten Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen in Verbindung bringen zu können, haben wir den Recherchen in der IADB strenge Bedingungen auferlegt. Eine gültige Beziehung wurde nur anerkannt, wenn ein Rezept für Magengeschwüre Medikamente, als Proxy für gastrointestinale Nebenwirkungen, wurde vom Tag 2 nach Beginn der Antidepressiva mit oder ohne NSAIDs bis zum Tag 10 nach dem theoretischen Ende der Anwendung gegeben. Mehrere Richtlinien empfehlen, dass Patienten mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer NSAID-induzierten Gastropathie gleichzeitig mit einem gastroprotektiven Medikament wie Omeprazol oder Misoprostol behandelt werden sollten . Wir haben Patienten mit einem solchen automatischen Begleitschutz nicht eingeschlossen, indem wir unsere Analyse am Tag 2 nach Beginn des Antidepressivums mit oder ohne NSAIDs begonnen haben. Auf diese Weise haben wir die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass ein Rezept für Ulkusmedikamente direkt durch gastrointestinale Nebenwirkungen von Antidepressiva mit oder ohne NSAIDs verursacht wird. Es wird jedoch auch den kausalen Zusammenhang unterstreichen. Da wir keine Kenntnis über die Indikationen für die verschriebenen Medikamente haben, gibt es weder absolute Gewissheit über den Kausalzusammenhang noch über die Schwere der Nebenwirkungen. Die starren Bedingungen, die den Durchsuchungen auferlegt wurden, sind umso notwendiger, als die Schwelle für die Verwendung von gastroprotektiven Arzneimitteln seit 1990, dem Datum der Validierung dieses Proxy-Markers, erheblich gesenkt wurde. H2-Rezeptor-Antagonisten sind jetzt sogar als OTC-Medikamente erhältlich. Früher waren diese Medikamente meist Patienten mit nachgewiesenen Geschwüren vorbehalten; Heutzutage werden unregelmäßige dyspeptische oder Refluxsymptome auch als Indikation für den gelegentlichen Gebrauch angesehen. Wir betrachten jedoch die klare Abfolge der Verwendung eines gastroprotektiven Arzneimittels nach Einleitung von SSRIs mit oder ohne NSAIDs als starken Hinweis auf den Kausalzusammenhang.

SSRIs allein erhöhen das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen . Sie blockieren die Wiederaufnahme von Serotonin durch die Thrombozyten, was zu einer Beeinträchtigung der hämostatischen Funktion führt. In ihrer Fall–Kontroll-Studie De Abajo et al. berechnet eine Odds Ratio von 3,0. In einer Reaktion auf diese Veröffentlichung, Williams et al. berichtet eine Odds Ratio von 1,6 . In unserer Studie beträgt die Inzidenzrate 1,2 im Vergleich zur Verwendung von nichtselektiven Antidepressiva. Eine mögliche Erklärung für dieses niedrigere Inzidenzratenverhältnis ist, dass Patienten, bei denen das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen besteht und die daher gleichzeitig schützende Ulkusmedikamente einnehmen, nicht eingeschlossen sind. De Abajo et al. und Williams et al. berichten Sie über geringe Erhöhungen des Risikos für gastrointestinale Nebenwirkungen dieser nicht selektiven Antidepressiva. In Tabelle 3 sind die Ergebnisse der drei Studien aufgeführt.

In dieser Kohortenstudie führte die kombinierte Anwendung von SSRIs und NSAIDs zu einem starken Anstieg der Inzidenzrate von 0,051 bis 0.634 und im Inzidenzratenverhältnis zu 12,4 im Vergleich zur TCA (Referenz-) Gruppe. Diese Zahl kann jedoch eine Unterschätzung sein. NSAIDs werden nicht nur verschrieben und erstattet, sondern auch ohne ärztliche Verschreibung als OTC-Medikament verkauft, wahrscheinlich in erheblicher Zahl . Da es wahrscheinlich ist, dass Patienten in der Indexgruppe und in der Referenzgruppe solche OTC-Medikamente einnehmen, kann das gemessene Inzidenzratenverhältnis beeinflusst werden, obwohl wir das tatsächliche Ausmaß des Einflusses nicht messen können. Darüber hinaus werden nicht alle durch NSAIDs induzierten Magengeschwüre behandelt .

De Abajo et al. , in ihrer Fall–Kontroll-Studie über klinisch diagnostizierte obere gastrointestinale Blutungen, berichten über eine Odds Ratio von 15,6 für die gleiche Kombination. Für die Kombination von TCAs mit NSAIDs fanden wir jedoch einen relativ geringen Anstieg der Inzidenzrate von Nebenwirkungen von 0, 051 für Benutzer von TCAs auf 0, 127 für Benutzer der Kombination von TCAs mit NSAIDs; Das Inzidenzratenverhältnis von 2, 5 liegt im gleichen Bereich wie das Risiko für NSAIDs allein . Dieser Unterschied in der IRR impliziert, dass die Verwendung von Magengeschwüren nicht allein durch die depressive Erkrankung verursacht wird, sondern zu einem wesentlichen Teil durch die Verwendung von NSAIDs zusammen mit SSRIs oder TCAs.

Der starke Anstieg des Risikos für Patienten, die einen SSRI und ein NSAID gleichzeitig verwenden, sollte Konsequenzen für die tägliche Praxis haben. Die Medikationsüberwachungssysteme in niederländischen Gemeinschaftsapotheken sollten routinemäßig Warnsignale über gastrointestinale Nebenwirkungen erzeugen, wenn solche Kombinationen verschrieben werden, und diese Signale sollten ernst genommen werden. Gleiches gilt für niederländische Ärzte als Verschreiber von Arzneimitteln, von denen einige sogar an das Überwachungssystem von Apotheken angeschlossen sind. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen zu verringern. NSAIDs könnten für eine kürzere Dauer oder in einer niedrigeren Dosierung verwendet oder durch Paracetamol (Acetaminophen) ersetzt werden. Darüber hinaus könnte ein COX-2-selektiveres NSAID gewählt werden, da es theoretisch wahrscheinlich ist, dass COX-2-selektive NSAIDs weniger gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen . SSRIs könnten durch TCAs ersetzt werden. Bisher gibt es keine Berichte über die Nebenwirkungen, die durch die Kombination von SSRIs mit COX-2-selektiven NSAIDs verursacht werden.

In Fällen, in denen die Kombination von SSRIs und NSAIDs nicht vermieden werden kann, könnte ein Standardschutz mit Ulkusmedikamenten in Betracht gezogen werden, um Magen-Darm-Beschwerden vorzubeugen. Die gleichzeitige Anwendung von H2-Rezeptorantagonisten in hoher Dosierung , Protonenpumpenhemmern und Prostaglandinanaloga kann in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit hohem Risiko, z. B. über 60 Jahren und mit früheren NSAID-induzierten gastrointestinalen Symptomen in der Vorgeschichte , kann die Standardkomedikation von Magengeschwüren mögliche schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen verhindern. Es wird jedoch nicht immer die Entwicklung von NSAID-induzierten Magengeschwüren verhindern.Zusammenfassend bestätigen unsere Ergebnisse, dass insbesondere die Verwendung von SSRIs in Kombination mit NSAIDs das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen erhöht, ein 10-mal höheres Risiko als bei SSRIs allein. Nichtselektive Antidepressiva haben diese Wirkung nicht. Die von den Medikamentenüberwachungssystemen erzeugten Warnsignale sollten ernst genommen werden, und es sollten Anstrengungen unternommen werden, um die Kombination von SSRIs und NSAIDs zu vermeiden.