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KOMMENTAR

Die Studie von Ahn et al. zeigt einmal mehr, dass Fakten Kliniker alle wissen, bei weiterer Reflexion, einfach nicht wahr sein kann, wie durch sorgfältig gesammelte wissenschaftliche Beweise gezeigt. Kliniker wissen alle, dass die Halbwertszeit von Phenytoin im Allgemeinen etwa 22 Stunden beträgt und dass das Verteilungsvolumen von Phenytoin etwa 0,75 L / kg beträgt (1,2). Diese Annahmen leiten klinische Entscheidungen, wie die Häufigkeit der empfohlenen täglichen Dosierung von Phenytoin und Berechnungen von Dosierungsänderungen, um gezielte Serumspiegel zu erreichen.

Untersuchungen der Pharmakokinetik von Phenytoin in der älteren Literatur sind weitgehend durch akute statt Steady-State-Studien vertreten, die oft niedrige Dosen verwenden, die eher mit einer kürzeren Halbwertszeit verbunden sind. Darüber hinaus gibt es nur wenige Studien von Patienten in der ältesten Alterskategorie (d. H. Älter als 84 Jahre), wenn sich der Arzneimittelstoffwechsel ändern kann.Neuere Studien zu Phenytoin konzentrierten sich auf Unterschiede in der Patientenpopulation und im individuellen Arzneimittelstoffwechsel, häufig während des chronischen Drogenkonsums. Pharmakogenetische Einflüsse auf den Arzneimittelstoffwechsel werden heute weithin geschätzt, wobei Polymorphismen im Gen für Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) für die größte interindividuelle Variabilität im Umgang mit Phenytoin verantwortlich sind (3). Spezifische Populationen zeigen signifikante Unterschiede in der Pharmakokinetik. Zum Beispiel haben Patienten mit schwerer, akuter traumatischer Hirnverletzung klinisch signifikante subakute Veränderungen im Metabolismus von Phenytoin gezeigt, wobei Unterschiede in der Vmax (maximale Metabolisierungsrate) von 400% innerhalb der ersten 2 Wochen des Traumas auftraten (4). Signifikante, schnelle posttraumatische Erhöhungen der durchschnittlichen freien Phenytoinfraktionen von 17% an Tag 1 auf 24% an Tag 10 wurden ebenfalls dokumentiert (4). Veränderungen während der Schwangerschaft sind bekannt (5).

Die Studie von Ahn et al. zieht aus zwei Gruppen von Menschen auf chronische Phenytoin-Therapie: im Allgemeinen gesunde Menschen, die in der Gemeinde leben, und relativ gesunde ältere Menschen aus Pflegeheimen. Die Studie umfasste 18 jüngere Personen zwischen 18 und 64 Jahren und 63 ältere Probanden: 45 zwischen 65 und 75, 18 zwischen 75 und 84 und 10, die 85 Jahre oder älter waren. Am Tag der Infusion erlaubte das Studienprotokoll den Probanden, auf ihrer üblichen Phenytoindosis zu bleiben, ersetzte jedoch 100 mg ihrer üblichen Morgendosis durch radioaktiv markiertes Phenytoin. Das markierte Arzneimittel wurde intravenös oder intramuskulär verabreicht, wobei individuelle Unterschiede in der gastrointestinalen Arzneimittelabsorption vermieden wurden. Freie und ungebundene Konzentrationen wurden in den nächsten 192 Stunden gemessen. Die Gesamtserumspiegel aller Probanden blieben stabil, da die Spiegel der markierten Einzeldosis in den folgenden 196 Stunden abnahmen.Die signifikanten Ergebnisse dieser Studie liegen sowohl in der Widerlegung einiger Überzeugungen über die Verwendung von Phenytoin bei älteren Menschen als auch in der schlüssigen Bestätigung anderer Daten. Zum Beispiel schien sich die Phenytoin-Clearance (und damit die Halbwertszeit) über die Lebensspanne eines Erwachsenen nicht signifikant zu ändern, obwohl ältere Studien darauf hindeuteten, dass altersbedingte pharmakokinetische Veränderungen bei älteren Menschen eine niedrigere Dosierung erforderten. Im Gegensatz dazu gab es in der Studie von Ahn und Kollegen eine dramatische Verringerung der Phenytoin-Clearance bei Probanden jeden Alters mit höheren anfänglichen Serumkonzentrationen des Arzneimittels. Bei einer Serumkonzentration von 5 g / dl betrug die durchschnittliche Halbwertszeit 23,3 Stunden, bei einer Konzentration von 25 g / dl stieg die Halbwertszeit auf 68,5 Stunden. Dieser Befund legt nahe, dass eine einmal tägliche Dosierung von Phenytoin sinnvoll ist und dass der Zeitraum bis zum Erreichen eines neuen Serumspiegels nach einer Dosierungsänderung 2 Wochen oder länger dauern kann. Die Studie zeigte, dass sich das Verteilungsvolumen von Phenytoin über die Lebensdauer nicht veränderte und näher an 0, 894 liegt als an den in Standardtexten zitierten 0, 7 L / kg. Ebenso schien die ungebundene Fraktion des Arzneimittels mit dem Altern stabil zu sein, entgegen der landläufigen Meinung, die niedrigere durchschnittliche Serumalbuminspiegel (und damit höhere freie Fraktionen von Phenytoin) bei älteren Menschen vorhersagt (6).Das Design dieser Studie kann jedoch die Anwendbarkeit ihrer Ergebnisse in der täglichen klinischen Praxis einschränken, da das entscheidende Problem der Bioverfügbarkeit durch die Verwendung der parenteralen Verabreichung des markierten Arzneimittels umgangen wurde. Während die Stabilität der Phenytoin-Clearance und des Verteilungsvolumens durch die Studie überzeugend nachgewiesen wird, ist die Frage nach möglichen Veränderungen der oralen Arzneimittelabsorption mit dem Alter noch unbeantwortet. Darüber hinaus wurden einige Probanden aus einer ausgewählten Population von Pflegeheimbewohnern gezogen, und der relative Anteil dieser Bewohner in jeder untersuchten Altersgruppe ist nicht angegeben. Die älteren Probanden wurden gescreent, um nur diejenigen einzuschließen, die als „relativ gesund“ gelten, ein undefinierter Begriff für eine Gruppe, die zumindest einige Personen umfasst, die nicht in der Lage sind, sich selbst in der Gemeinschaft zu versorgen. Studienpatienten erhielten keine Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit Phenytoin interagieren „.“ Wie die Autoren zugeben, kann diese Einschränkung die Anwendbarkeit ihrer Ergebnisse auf die typische ältere Person mit Epilepsie einschränken, die unter Polypharmazie leidet oder an altersbedingten Ineffizienzen der Nieren- oder Leberfunktion leidet.

Wie könnte der Kliniker auf die neuen Erkenntnisse in dieser Studie reagieren? Die pharmakokinetischen Daten, zumindest von dieser relativ gesunden Population, unterstützen nachdrücklich die Anwendung einer einmal täglichen Dosierung von Phenytoin in jedem Alter, falls gewünscht. Darüber hinaus schlagen sie vor, dass die Überprüfung des Serumspiegels von Phenytoin früher als 2 Wochen nach einer Dosisänderung bei älteren oder jüngeren Erwachsenen die Wirkung der Änderung unterschätzt. Schließlich unterstützen die Ergebnisse die Verwendung eines höheren Verteilungsvolumens bei der Berechnung der Auswirkungen von Dosierungsänderungen von Phenytoin.

Vielleicht gibt es noch eine weitere Lektion aus der Veröffentlichung dieses Papiers: Was Kliniker alle wissen, kann sehr schwer zu ändern sein. Eine frühere pharmakokinetische Studie an jungen und älteren Erwachsenen, die praktisch das gleiche Studienprotokoll verwendete, ergab auch eine unerwartet lange Eliminationshalbwertszeit bei Erwachsenen jeden Alters (7). Dieser Befund galt nicht nur für Phenytoin (40-50 Stunden), sondern auch für Carbamazepin (21 Stunden gegenüber den üblicherweise genannten 12-17 Stunden). Ähnliche Daten werden in einem älteren, endgültigen Text über Antiepileptika zitiert (d. H. Eine Phenytoin-Halbwertszeit von über 69 Stunden bei einer Serumkonzentration von 40 mcg / ml), doch die meisten Praktiker verlassen sich auf das, was jeder weiß (8). Vielleicht ist das Papier von Ahn et al. wird als korrigierende Stimme dienen.