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Diskussion

Eine Hydroxychloroquin- und Chloroquinvergiftung führt zu Hypokaliämie und einem erweiterten QRS-Intervall, was zu ventrikulärer Tachykardie und Herzreizbarkeit aufgrund einer Natrium- und Kaliumkanalblockade führt . Neurotoxizität einschließlich Krampfanfälle und Hypotonie ist ebenfalls häufig. Hydroxychloroquin- und Chloroquinvergiftungen sind in den USA relativ selten; angesichts der zunehmenden Aufmerksamkeit der Medien, die sich auf die mögliche Verwendung zur Behandlung und Vorbeugung der COVID-19-Krankheit konzentriert, erwarten wir jedoch eine erhöhte Prävalenz unbeabsichtigter und vorsätzlicher Vergiftungen durch diese Mittel. Obwohl von seiner Verwendung unter den meisten COVID-19-bezogenen klinischen Umständen aufgrund neuerer Daten jetzt abgeraten wird, kann es aufgrund seiner Beliebtheit zu Beginn der Pandemie immer noch zu einem großen Angebot in Privathaushalten kommen. Gesundheitsdienstleister sollten die klinischen Merkmale einer Hydroxychloroquinvergiftung erkennen und die medizinischen Interventionen verstehen, die die Ergebnisse bei diesen potenziell instabilen Patienten verbessern.Hydroxychloroquin ist ein oral verabreichtes 4-Aminochinon, das zuerst durch Einführung einer Hydroxylgruppe in Chloroquin synthetisiert wurde und in Tiermodellen als etwa 40% weniger toxisch als Chloroquin nachgewiesen wurde . Aufgrund seiner geringeren Toxizität und leichteren Verfügbarkeit wird Hydroxychloroquin bei der Behandlung von Malaria und rheumatoider Arthritis bevorzugt. Dennoch haben die beiden Medikamente ähnliche strukturelle, therapeutische, pharmakokinetische und toxikologische Eigenschaften. Daher kann eine längere Anwendung von Hydroxychloroquin oder eine Überdosierung potenziell tödliche depressive Wirkungen auf das Myokard haben, ähnlich denen, die durch Chloroquin verursacht werden . Infolgedessen weisen die beiden Arzneimittel nahezu identische klinische Vergiftungsmerkmale auf, und die empfohlene Behandlung ist für beide Arzneimittel gleich . Nach oraler Verabreichung erfolgt die Resorption schnell und nahezu vollständig; Eine schnelle Verteilung im Körper führt zu Herz- und Neurotoxizitätseffekten, die sich bereits 30 Minuten nach der Einnahme entwickeln. Es hat ein großes Verteilungsvolumen (5522 L), wird in der Leber metabolisiert und renal ausgeschieden .Hydroxychloroquin erhöht den lysosomalen pH-Wert in Antigen-präsentierenden Zellen und verringert die Toll-like-Rezeptor-Signalisierung, Eigenschaften, die es zu einem attraktiven Medikament für chronische entzündliche Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis machen. Hydroxychloroquin hemmt die Glykosylierung von Angiotensin-Converting-Enzym-2 (ACE2), einem Zelloberflächenrezeptor, von dem angenommen wird, dass er den Eintritt von SARS-nCoV-2 in Zellen erleichtert . Kürzlich wurde die Fähigkeit von Hydroxychloroquin, diesen Entzündungsweg herunterzuregulieren, postuliert, um das Überleben bei Personen mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) zu verbessern, das durch das neuartige Coronavirus SARS-nCoV-2 verursacht wird . Hydroxychloroquin übt seine Toxizität durch Blockade der kardialen und zerebralen Natriumkanäle aus. Diese kompetitive Blockade ist potent, was zu Depolarisationsverzögerungen in Herzmyozyten führt und sich als verbreiterter QRS-Komplex über 100 ms im EKG manifestiert. In großen Dosen bindet Hydroxychloroquin auch zerebrale Natriumkanäle, was zu epileptiformen Anfällen und im Skelettmuskel zu Schwäche führt. Der Tod tritt bei ventrikulären Dysrhythmien und hartnäckigen Anfällen auf.

Die Laborbewertung sollte andere potenzielle Co-Ingestanten untersuchen und ein grundlegendes metabolisches Panel mit Schwerpunkt auf Kaliumkonzentrationen umfassen. Hydroxychloroquin- oder Chloroquin-Wirkstoffkonzentrationen sind sofort nicht verfügbar und bei der Behandlung nicht hilfreich. Ein EKG sollte erhalten werden, um die Auswirkungen von Natriumkanalblockade und Hypokaliämie zu beurteilen. Die Anamnese, das Vorhandensein wichtiger körperlicher Untersuchungsmerkmale, Hypokaliämie (UAV), ein verlängerter QRS-Komplex und das QTc-Intervall im EKG sollten den Kliniker veranlassen, die Möglichkeit einer Vergiftung durch Hydroxychloroquin in Betracht zu ziehen.

Die Behandlung von mittelschweren und schweren Hydroxychloroquin-Vergiftungszentren weist zwei vorherrschende Merkmale auf. Erstens, unterstützende Pflege und Atemwegsmanagement, einschließlich IV kristalloide Volumenreanimation, ist wichtig, um die renale Clearance von Hydroxychloroquin zu ermöglichen. Darüber hinaus kann eine frühe orotracheale Intubation bei Personen mit Muskelschwäche oder Krampfanfällen das Überleben verbessern . Bei Personen mit leichter Vergiftung, die durch leichte Hypokaliämie und eine gewisse QTc-Verlängerung ohne Sedierung oder Schwäche gekennzeichnet ist, kann eine aggressive unterstützende Behandlung mit Kaliumersatz und engmaschiger Überwachung des QTc durch Telemetrie ausreichen.

Der Kaliumersatz sollte früh im klinischen Verlauf erfolgen, da Hydroxychloroquin- und Chloroquin-Überdosierungen eine tiefgreifende Hypokaliämie verursachen können. Dies kann verwechselt und verschlimmert werden, wenn Natriumbicarbonat-Infusionen eingeleitet werden, um QRS < 100 ms und / oder Adrenalin-Infusion aufrechtzuerhalten, um einen ausreichenden systolischen arteriellen Druck aufrechtzuerhalten. In unserem Fall ging die schwere Hypokaliämie vor Beginn der Behandlung mit diesen Wirkstoffen zurück, was den ursächlichen Zusammenhang der Hypokaliämie mit einer Hydroxychloroquin-Intoxikation weiter stützt. Die meisten Institutionen haben IV-Elektrolytersatzrichtlinien, die die Menge des parenteralen Kaliumersatzes in einem bestimmten Zeitraum begrenzen. Traditionelle IV-Ersatzwege können jedoch unzureichend sein, um der synergistischen Wirkung von Hydroxychloroquin-Intoxikation und behandlungsinduzierter Hypokaliämie entgegenzuwirken; zusätzliches orales Kalium kann ad hoc — zusammen mit häufiger Überwachung — erforderlich sein, um sicherzustellen, dass die Serumkonzentrationen ausreichend erhöht sind und das Risiko ventrikulärer Dysrhythmien minimiert wird (Abb. 1). Die Überwachung nach der Vergiftung sollte die Beurteilung der Hyperkaliämie nach intrazellulären Kaliumverschiebungen umfassen. Oral verabreichte Aktivkohle kann die biliäre Clearance von Hydroxychloroquin verbessern und die Toxizität verringern, sollte jedoch nur in Betracht gezogen werden, wenn der Patient wach, aufmerksam und kooperativ ist . Krampfanfälle, Atemdepression oder ein veränderter mentaler Status können zur Aspiration von Aktivkohle führen. Nutzen und Risiken sollten vor der Anwendung abgewogen werden.

Die zweite Komponente beinhaltet eine gezielte Therapie mit hochdosiertem IV Diazepam und Adrenalin. Die empfohlene Dosis von Diazepam beinhaltet die intravenöse Bolusverabreichung von 1-2 mg / kg Körpergewicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1-3 mg / kg über 24 Stunden . Die empfohlene Epinephrin-Dosis beträgt 0,25 mcg / kg / Minute und titriert auf einen systolischen Blutdruck > 90 mmHg . Diese Medikamente beeinflussen direkt die pharmakologischen Mechanismen, durch die Hydroxychloroquin seine Toxizität ausübt . Obwohl der Mechanismus, durch den Diazepam Herzleitungsstörungen durch Hydroxychloroquin anspricht, umstritten ist, zeigen Tiermodelle einer Chloroquin-Überdosierung, dass bei Verabreichung von Diazepam die Vollblutkonzentrationen von Chloroquin zunehmen, während die kardialen Myozytenkonzentrationen von Chloroquin abnehmen . Dies deutet darauf hin, dass Diazepam die Verdrängung von Chloroquin aus Natriumkanälen im Herzen vermitteln kann . Zweitens kann Diazepam eine antiarrhythmische Wirkung ausüben, indem es Herzmuskelzellen-GABA-Rezeptoren bindet, obwohl diese Hypothese nicht erklärt, warum andere Benzodiazepine bei der Behandlung von Chloroquinvergiftungen nicht wirksam sind . Trotzdem deutete eine doppelblinde, placebokontrollierte Fallstudie zur Diazepam-Infusion im Vergleich zur standardmäßigen unterstützenden Behandlung darauf hin, dass die Zugabe von Diazepam den Verlauf von Patienten mit mäßiger Chloroquinvergiftung nicht verändert . Diese Untersuchung umfasste nur Personen mit mäßiger Überdosierung ohne signifikante Rhythmusstörungen, Krampfanfälle oder Hypotonie bei der Präsentation. Es ist plausibel, dass Diazepam bei stärker vergifteten Personen einen zusätzlichen Mortalitäts- oder Morbiditätsvorteil haben kann. Adrenalin erhöht die Inotropie und verbessert das Herzzeitvolumen im mit Hydroxychloroquin vergifteten Herzen. Aufgrund seines großen Verteilungsvolumens und seiner signifikanten Proteinbindung ist Hydroxychloroquin einer Clearance über Hämodialyse nicht zugänglich . Intravenöse Lipidemulsion (ILE) wurde auch als Behandlung vorgeschlagen, indem sie als „Lipidsenke“ wirkt und lipophiles Hydroxychloroquin aus Geweben in das Plasma umverteilt . ILE kann jedoch eine paradoxe Wirkung ausüben, indem es Giftstoffe aus dem Darm zieht und ihre systemische Zirkulation erhöht. Da die marginale Wirkung von Hämodialyse und ILE unklar, wenn nicht paradoxerweise schädlich ist, empfiehlt der aktuelle Konsens gegen ihre Verwendung, insbesondere wenn sich der Zustand des Patienten verbessert oder mit Standardtherapie stabil bleibt . In diesem Fall hatte die Anwendung von Leucovorin zur Behandlung einer möglichen gleichzeitigen Methotrexatvergiftung keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik und Toxikokinetik von Hydroxychloroquin .Wie bei der hochdosierten Insulin-euglykämischen Therapie bei Kalziumkanalblocker-Überdosierungen kann die Einleitung großer Dosen von Diazepam-Boli und -Infusionen für einige Kliniker schwierig sein. Wir empfehlen eine frühzeitige Kommunikation mit Krankenhausapothekern und die Anerkennung der logistischen Herausforderungen bei der Vorbereitung einer Diazepam-Dauerinfusion. In unserem Fall wurde eine kontinuierliche Infusion von Diazepam mit 1 mg / kg über 24 Stunden angeordnet, es traten jedoch Sicherheits- und Betriebserwägungen auf, die uns zwangen, eine alternative Strategie zur Verabreichung intermittierender IV-Dosen von 6 zu verfolgen.5 mg Diazepam alle 2 Stunden für 24 Stunden. Obwohl eine kontinuierliche Diazepam-Infusion nach wie vor der Standard der Behandlung ist, ist diese Intervention möglicherweise aus mehreren Gründen nicht verfügbar. Diazepam hat eine lange Halbwertszeit (33-45 Stunden) mit einem aktiven Metaboliten, Nordiazepam (Halbwertszeit 87 Stunden), und die IV-Formulierung enthält 40% Propylenglykol . Patienten, die hochdosierte Diazepam-Therapien benötigen, sollten auf Laktatazidose überwacht werden, für die Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ein erhöhtes Risiko haben . Aufgrund seiner hohen Lipophilie baut sich Diazepam nicht gut in die Lösung ein und wird von Standard-Kunststoff-Infusionsbeuteln adsorbiert, was dazu führt, dass dem Patienten weniger Arzneimittel verabreicht werden . Die Verdünnung in IV-Flüssigkeiten, insbesondere wenn sie am Krankenbett durchgeführt wird, da eine Infusion über 30 Minuten erforderlich ist, kann dazu führen, dass das Arzneimittel aus der Lösung austritt . Eine Diazepam-Infusion müsste daher wahrscheinlich unverdünnt in einem Glasbehälter hergestellt werden, der selten verfügbar ist . Glücklicherweise zeigt dieser Fall, dass intermittierende IV-Boli von Diazepam das gewünschte Ergebnis der Verbesserung des QRS-Komplexes und des QTc-Intervalls und der Verhinderung von Rhythmusstörungen erzielen können.

Wenn die Diazepam-Injektion aufgrund von Arzneimittelknappheit nicht verfügbar ist oder wenn dies zu einer erheblichen Behandlungsverzögerung führen würde, kann auch Phenobarbital in Betracht gezogen werden . Die Wirksamkeit einer alternativen Benzodiazepin-Therapie bei der Verbesserung von EKG-Anomalien bei Hydroxychloroquin-Überdosierung ist unbekannt. Während andere Benzodiazepine wie Midazolam verwendet werden können, um eine Sedierung bei intubierten Personen zu erreichen, ist nicht bekannt, ob diese Benzodiazepine bei der Behandlung von Herzleitungsstörungen, die bei einer Hydroxychloroquinvergiftung beschrieben werden, wirksam sind.

Dieser Fall hatte mehrere Einschränkungen. Erstens konnten wir keinen bestätigenden Hydroxychloroquinspiegel erhalten; Da dies nicht dazu beiträgt, die klinische Versorgung zu leiten, lag der Schwerpunkt auf der aggressiven Behandlung dieses Patienten. Ohne ein quantitatives Niveau ist es schwierig, die Schwere der Einnahme dieses Patienten zu qualifizieren. Dennoch ermutigen wir medizinische Toxikologen und Ärzte, die Personen mit Hydroxychloroquinvergiftung begegnen, die körperliche Untersuchung, Laboranalyse und EKG zu nutzen, um die Wahl der Therapien für diese Patienten zu leiten. Zweitens erhielten wir keinen umfassenden toxikologischen Bildschirm, um das Fehlen anderer Missbrauchsdrogen bei diesem Patienten zu beschreiben. Wir waren der Meinung, dass die Anamnese des Patienten und der Familie sowie das Vorhandensein von Untersuchungsbefunden, die mit einer Hydroxychloroquinvergiftung übereinstimmen, zuverlässig genug waren, um eine hydroxychloroquinspezifische Therapie einzuleiten.

Insgesamt zeigt dieser Fall die Bedeutung einer schnellen Erkennung und Behandlung von Hydroxychloroquinvergiftungen. Wir gehen davon aus, dass Kliniker möglicherweise gebeten werden, dieses Toxidrom in zunehmender Häufigkeit zu erkennen und zu behandeln, da die Aufmerksamkeit auf Hydroxychloroquin als potenzielle Pharmakotherapie für die COVID-19-Krankheit trotz zunehmender Besorgnis über die mit dieser Behandlung verbundene erhöhte Mortalität . Verschiedene Weltführer haben wiederholt die Verwendung von Hydroxychloroquin zur Behandlung der COVID-19-Krankheit angepriesen, obwohl keine strengen Daten aus klinischen Studien zur Unterstützung seiner Verwendung vorliegen. Persönliche Anekdoten von Weltführern können den unerwünschten Effekt haben, die Verwendung von Hydroxychloroquin bei der Behandlung und Prävention von COVID-19 zu fördern. Zusätzlich zu der Assoziation der Verwendung von Hydroxychloroquin im Zusammenhang mit der COVID-19-Pandemie ist es wichtig, einzigartige Quellen der Chloroquin-Exposition wie Aquarienreiniger (Chloroquinphosphat) zu erkennen und eine sofortige Behandlung für Personen einzuleiten, die Befunde aufweisen, die mit der Toxizität übereinstimmen.