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DISKUSSION

In dieser Studie wurde die AUC24 / MHK von Vancomycin bei Kindern modelliert, die die empfohlenen pädiatrischen Dosierungen von 40 mg / kg / Tag oder 60 mg/ kg/ Tag über einen Bereich von MHK-Werten erhielten. Bei der Analyse wurden zwei separate Berechnungsmethoden verwendet. Bei einer Dosis von 40 mg/kg/ Tag wurde das AUC24/ MHK-Ziel von >400 nur erreicht, wenn die MHK von MRSA-Isolaten 0,5 µg / ml betrug. Für MRSA-Isolate mit MHK ≥ 1.0 war die AUC24/MIC bei dieser Dosis immer <400. Bei einer Dosis von 60 mg/ kg/ Tag wurde die Fähigkeit, AUC24/ MIC >400 zu erreichen, stark verbessert, wenn die MIC 1,0 µg / ml betrug. Wenn die MHK jedoch 2,0 µg / ml betrug, prognostizierte die Dosis von 60 mg / kg / Tag immer noch eine AUC24 / MHK deutlich unter 400. Die allgemeine Übereinstimmung beider Methoden in dieser Studie verleiht den Ergebnissen Gültigkeit.

Unsere Studie ist die erste, die Vancomycin AUC24/MIC bei der Behandlung von MRSA-Infektionen bei Kindern untersucht. Die Erweiterung der Tier- und Erwachsenenliteratur legt nahe, dass AUC24 / MIC das beste Maß für die Vancomycinaktivität ist und das Erreichen einer AUC24/MIC > 400 zu optimalen Ergebnissen für die Behandlung von invasiven MRSA-Infektionen führt (9, 11). Ob diese Beziehung für Kinder gilt, muss noch ermittelt werden. Klinische Studien zur Bewertung der AUC24 / MHK und des klinischen Ergebnisses bei Kindern werden wichtig sein, da wir versuchen, die Vancomycin-Therapie in dieser Population zu optimieren.Vancomycin wird häufig zur Behandlung von vermuteten oder nachgewiesenen invasiven MRSA-Infektionen bei Kindern eingesetzt, doch Studien, die seine Pharmakokinetik in dieser Population untersuchen, sind begrenzt. In unserem ersten Ansatz zur Vorhersage von AUC24 / MIC bei Kindern verwendeten wir Vancomycin-Clearance-Schätzungen aus vier pädiatrischen Studien (15-18). Alle vier prognostizierten ähnliche Vancomycin-AUC24 / MHK-Werte, jedoch die von Schaad et al. waren für jede Vorhersage angesichts der größeren Clearance-Schätzung etwas niedriger. Bemerkenswert ist, dass zwei der anderen Studien Säuglinge einschlossen(15, 16). In Anbetracht der Tatsache, dass die Nierenfunktion bei Säuglingen im Vergleich zu Kindern verringert ist und der Hauptausscheidungsweg für Vancomycin die Niere ist, unterschätzt die aus diesen beiden Studien berichtete Vancomycin-Clearance wahrscheinlich die wahre Vancomycin-Clearance von Kindern. Daher überschätzen die Vorhersagen aus diesen beiden Studien möglicherweise AUC24 / MIC. Unser zweiter Ansatz unter Verwendung von Prädiktormodellen der Vancomycin-Clearance stimmte im Allgemeinen mit den AUC24 / MIC-Werten überein, die unter Verwendung von Vancomycin-Clearance-Schätzungen aus der pädiatrischen Literatur berechnet wurden. Die einzige Ausnahme war für drei der Vorhersagemodelle, die keine AUC24 / MIC >400 speziell bei jüngeren Kindern bei einer Dosis von 60 mg / kg / Tag und MIC von 1,0 µg / ml erreichten (Abbildung 1B). Von diesen drei berechneten das Birt- und Rodvold-Modell sehr hohe nicht-renale Clearance-Komponenten, die bei kleinen Kindern wahrscheinlich nicht beobachtet werden (23, 25), während das Ambrose-Modell die Vancomycin-Clearance als gleich der Kreatinin-Clearance exprimierte (24) (siehe Anhang). Es ist zu erwarten, dass diese Ansätze die Ergebnisse dazu neigen, AUC24 / MIC zu unterschätzen.

Unsere Analyse stellt grundlegende Modellierungsarbeiten dar und keine Patientendaten. Die Modellierung ermöglicht erste Einblicke ohne Kosten, Zeit und mögliche Sicherheitsbedenken, die mit zusätzlichen pädiatrischen klinischen Studien verbunden sind. Tatsächlich gemeldete Studiendaten von pädiatrischen Patienten wurden für die Mehrzahl der Berechnungen verwendet. Leider ist die pharmakokinetische und pharmakodynamische Literatur zur Anwendung von Vancomycin bei Kindern begrenzt, und ein Großteil der berichteten Daten stammte aus kombinierten Studienpopulationen von Säuglingen und Kindern. Darüber hinaus wurden Annahmen für die Prädiktormodelle von Vancomycin CL getroffen, da die meisten Prädiktormodelle aus Daten für Erwachsene abgeleitet wurden. Es ist jedoch zu erwarten, dass diese beiden potenziellen Populationsverzerrungen unsere Ergebnisse in Richtung höherer AUC24 / MHK-Werte verzerren, da sowohl Säuglinge als auch Erwachsene im Vergleich zu Kindern im Allgemeinen eine verminderte Nierenfunktion aufweisen. Dennoch wird es wichtig sein, die AUC24 / MIC-Spiegel bei Kindern zu validieren.

Vancomycin-Serum-Talspiegel werden routinemäßig empfohlen, um die Dosierung zu optimieren und die Toxizität zu überwachen. Zieltröge von 5-15 µg / ml für Nicht-ZNS-MRSA-Infektionen wurden vorgeschlagen (24). Mit dem Auftreten von MHK-Kriechen und angesichts zunehmender Berichte über Behandlungsfehler wurden jedoch Empfehlungen zur Erreichung von Vancomycin-Serumtrögen von 15-20 µg / ml für bestimmte erwachsene Populationen abgegeben (10). Berichte über Serum-Vancomycin-Talspiegel bei Standarddosierung bei Kindern legen nahe, dass wesentlich niedrigere Talspiegel häufig sind. In einer Studie an Säuglingen und Kindern, die wegen Verdacht auf Staphylokokkeninfektionen behandelt wurden, erreichte Vancomycin 40 mg / kg / Tag, aufgeteilt alle 6 Stunden, bei nur 45% der Kontrollpatienten Zieltröge (5-15 µg / ml)(15). Bei diesen Patienten mit Malignität benötigten 88% der Patienten >60 mg / kg/ Tag, um diese Ziele zu erreichen. In ähnlicher Weise wurde in einer Studie von Glover et al.(30) benötigten pädiatrische Intensivpatienten mit normaler Nierenfunktion eine mittlere Dosis von 60 mg / kg / Tag, um einen mittleren Talspiegel von 7,8 µg / ml zu erreichen. Diese Daten stützen die Annahme, dass eine Vancomycin-Anfangsdosis von 40 mg / kg / Tag wahrscheinlich keine signifikant erhöhten Vancomycin-Talspiegel bei Kindern erreicht.

Während erhöhte Serumtröge im Allgemeinen mit einer höheren AUC assoziiert sind, spiegelt der Serumtrög nicht direkt die AUC wider. Der Trog ist stark vom Dosierungsintervall abhängig (d.h. bei gegebener Tagesdosis führt ein längeres Dosierungsintervall zu einem niedrigeren Trog). Daher können Dosisanpassungen, die nur auf dem Trog basieren, klinisch irreführend sein. Wenn Vancomycin-Exposition (d.h. AUC) bei Kindern als wichtig erwiesen, dann müssen klinisch praktische Methoden zur Messung der AUC bei Kindern entwickelt werden.

Jüngste Berichte über MRSA-Behandlungsfehler können aus pharmakodynamischen Überlegungen verstanden werden. Gegenwärtig wird eine MHK von 2,0 µg / ml als anfällig angesehen. Unsere Modellierungsarbeit zeigt jedoch, dass es nicht möglich ist, AUC24 / MIC >400 zu erreichen, wenn die MIC 2,0 µg / ml beträgt, selbst bei 60 mg / kg / Tag. Dieser Befund wurde in ähnlicher Weise bei Erwachsenen gezeigt(9, 31). Daher sollten bei Behandlungsstrategien alternative Wirkstoffe wie Linezolid oder Daptomycin zur optimalen Behandlung invasiver MRSA-Infektionen mit MHK ≥2,0 µg / ml in Betracht gezogen werden. Unsere Arbeit hat auch gezeigt, dass die Verwendung einer Vancomycindosis von 40 mg / kg / Tag bei Kindern, selbst wenn die MHK 1,0 µg / ml beträgt, keine AUC24 / MHK >400 erreicht, was darauf hindeutet, dass diese Dosis möglicherweise nicht die am besten geeignete Wahl ist, wenn eine MHK von 1,0 µg / ml in der gegebenen Einrichtung häufig beobachtet wird. Darüber hinaus sollte ein Behandlungsversagen mit Vancomycin bei angeblich anfälligen Stämmen (insbesondere bei MHK ≤ 1,0 µg / ml) den Verdacht auf Heteroresistenz erwecken.Aufgrund von Bedenken hinsichtlich zunehmender Vancomycin-Behandlungsfehler, einer MIC50 / 90 von 1,0 µg / ml und unserer hier beschriebenen Modellierungsarbeit wurde im Juli 2008 eine neue Vancomycin-Dosierungsstrategie an unserer Einrichtung verabschiedet. Für Kinder mit normaler Nierenfunktion und vermuteten oder nachgewiesenen invasiven MRSA-Infektionen beträgt unsere anfängliche Anfangsdosis 60 mg / kg / Tag (15 mg / kg IV alle 6 Stunden). Basierend auf den Ergebnissen unserer Studie ist es wahrscheinlich, dass diese Dosierungsstrategie für andere pädiatrische Einrichtungen geeignet ist, die Staphylokokken-Isolate üblicherweise mit MHK von 1,0 µg / ml behandeln.Zusammenfassend ist es unwahrscheinlich, dass die aktuelle empirische Vancomycin-Dosierungsempfehlung bei Kindern von 40 mg/kg/Tag das empfohlene pharmakodynamische Ziel von AUC24/ MIC >400 bei MRSA mit MIC von 1,0 µg/ ml oder mehr erreicht. 1) Die empirische Behandlung invasiver MRSA-Infektionen bei Kindern sollte eine Vancomycindosis von 60 mg / kg / Tag in Betracht ziehen; 2) die aktive Überwachung der MHK-Trends ist wichtig für die Überlegungen zur Anfangsdosis; 3) Weitere pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien sind bei Kindern erforderlich, um die Vancomycin-Dosierung zu optimieren.