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Diskussion
In hier vorgestellten Studien haben wir gezeigt, dass MCT den hochtemperaturinduzierten Defekt der Trainingsleistung und der Skelettmuskelfunktion bei Mäusen verbessert. Dies war auch mit der Aktivierung von Akt- und AMPK-Signalwegen, der Hemmung der TGF-β-Signalgebung und der anschließenden Erhöhung der mitochondrialen Biogenese und des Metabolismus im Skelettmuskel verbunden (Abbildung 5).
Unsere Ergebnisse stimmen mit den jüngsten Erkenntnissen über MCT überein, die in Kombination mit Leucin und Vitamin D die Muskelkraft und -funktion beim Menschen erhöhen . Die Autoren berichteten, dass die Kombination von MCT, aber nicht LCT, Leucin und Vitamin D, Körpergewicht, rechte Griffkraft, Gehgeschwindigkeit, Bein öffnen und Schließen Testleistung und Peak im Vergleich zur Kontrollgruppe in einer 3-monatigen Studie bei gebrechlichen älteren Menschen erhöht . Aufgrund des Fehlens der einzigen MCT-Gruppe konnte jedoch nicht auf die genaue Rolle von MCT in Bezug auf Muskelkraft und -funktion geschlossen werden . Es wird berichtet, dass MCT unter normalen Bedingungen beim Menschen keine positive Wirkung auf die Trainingsleistung hat , aber es ist unklar, ob dies auch unter Stressbedingungen wie Hitzestress der Fall ist, wenn die Trainingsleistung und -kapazität beeinträchtigt sind . Daher untersuchten wir die Auswirkungen von MCT auf heiße Umgebungen induzierte Abnahme der Belastbarkeit. Unsere Studie zeigte, dass MCT die durch Hitzestress induzierte Trainingsleistung und Kapazitätsbeeinträchtigung bei Mäusen bewahrt.
Es wurde berichtet, dass MCT sowohl bei Menschen als auch bei Nagetieren eine Rolle bei der Verringerung des Körpergewichts im Vergleich zur LCT-Fütterungsgruppe spielt . Wir haben gezeigt, dass es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen im Körpergewicht gibt. Dies steht im Einklang mit den bisherigen Ergebnissen, die zeigen, dass die signifikante Körpergewichtsveränderung nur beim Vergleich von MCT-Fütterungsmäusen mit LCT, aber nicht mit Chow-Diät-Fütterungsmäusen besteht . Wir denken, dass dies auf 2 Gründe zurückzuführen sein kann: 1) Eine mögliche Schutzwirkung von MCT kann bestehen, um den Körper vor Hitzestress induzierter Dehydratation und Gewichtsverlust zu schützen; und 2) eine mögliche Zunahme der Muskelmasse. Weitere Studien sind erforderlich, um zu bewerten, ob MCT-Supplement die Muskelmasse erhöht, insbesondere unter Hitzestressbedingungen.
Ein weiteres interessantes Ergebnis der aktuellen Untersuchung ist die erhöhte mitochondriale Biogenese und Metabolisierung durch MCT in vivo. Mitochondrien sind die Schlüsselorganelle für die vollständige Oxidation von Glukose und Fettsäure und die ATP-Erzeugung, die kritischste Energiequelle für die Muskelkontraktion. Daher wird erwartet, dass die erhöhte Laufausdauer mit der erhöhten Energieabgabe von Mitochondrien gekoppelt ist, was auf die Hochregulierung der Mitochondrienmasse oder einen verbesserten Mitochondrienstoffwechsel zurückzuführen sein könnte. PGC-1α und Tfam sind Hauptregulatoren der mitochondrialen Biogenese . Erhöhte PGC-1α- und Tfam-Spiegel bei MCT-behandelten Mäusen deuten auf eine positive Rolle von MCT bei der mitochondrialen Biogenese im Skelettmuskel hin. Andererseits ist Bewegung auch ein unabhängiger Regulator für die mitochondriale Biogenese , so dass die erhöhte mitochondriale Biogenese auch ein Ergebnis einer erhöhten Trainingsleistung durch MCT sein könnte. Während die Verbesserung des mitochondrialen Stoffwechsels durch Hochregulierung von Enzymen in verschiedenen Komplexen in den Mitochondrien durch MCT die Frage nach einem erhöhten oxidativen Stress im Skelettmuskel aufwirft, Montgomery und Kollegen haben gezeigt, dass MCT mit einem niedrigeren Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies assoziiert ist (ROS) in C2C12-Muskelzellen und Mitochondrien, die aus Mausmuskelgewebe isoliert wurden . Sie beobachteten auch eine geringere Akkumulation von oxidativ geschädigten Lipiden und Proteinen in der mit MCT behandelten Gruppe. In Übereinstimmung mit diesen Berichten, Saifudeen et al. es wurde auch gezeigt, dass eine 4-monatige Behandlung mit 5% MCT die Fettsäureoxidation erhöht, Hypertrophie und oxidativen Stress reduziert und das Energieniveau im Herzen sowohl bei 2- als auch bei 4-monatigen Ratten aufrechterhält . Diese legen nahe, dass MCT den mitochondrialen Stoffwechsel fördert, ohne oxidativen Stress im Skelettmuskel zu erzeugen.Unsere mechanistischen Studien zeigten, dass die erhöhte mitochondriale Biogenese auf die Aktivierung von Akt- und AMPK-Signalwegen zurückzuführen sein könnte. Dies sind auch die wichtigsten Signalwege im Zusammenhang mit dem Glukose- und Fettstoffwechsel in den Skelettmuskeln. Ungefähr 70-80% der Glukose werden vom Skelettmuskel aufgenommen und entweder als Glykogen für die zukünftige Verwendung gespeichert oder direkt zur Energiegewinnung oxidiert . Die Glukoseaufnahme wird durch Insulin, Insulinrezeptor und die nachgeschaltete Phosphorylierungskaskade reguliert. Akt befindet sich im Herzen dieser Kaskade, und die Aktivierung von Akt durch Phosphorylierung führt zur Translokation des Glukosetransporters 4 (GLUT4) zur Plasmamembran, um die Glukoseaufnahme zu initiieren. Die Phosphorylierung von Akt ist auch ein wichtiger Indikator für die Insulinsensitivität des Skelettmuskels. Wir zeigen in unserer Studie, dass die MCT-Fütterung das Phosphorylierungsniveau von Akt und seinem nachgeschalteten Molekül mTOR signifikant erhöht, was darauf hindeutet, dass MCT die Insulinsensitivität und die Glukoseverwertung im Skelettmuskel erhöht, was mit den Studien übereinstimmt, die in der C2C12-Zelllinie durchgeführt wurden . Auf der anderen Seite sind das Gesamtprotein und die Phosphorylierungsform von AMPK, einem Enzym, das eine Rolle bei der zellulären Energiehomöostase spielt, beide im Skelettmuskel von MCT-fütternden Mäusen erhöht. Die Aktivierung von AMPK im Skelettmuskel ist mit der Hemmung der Lipogenese, der Stimulation der Fettsäureoxidation und der Muskelglukoseaufnahme verbunden. Unsere Daten zeigten, dass, obwohl das Verhältnis von Phosphorylierung / AMPK-Gesamtspiegel nicht erhöht ist, sowohl phosphorylierte als auch Gesamt-AMPK im Skelettmuskel erhöht sind. Dies zeigt an, dass die erhöhte Phosphorylierung von dem erhöhten Gesamtprotein herrührt, während seine Aktivierung nicht beeinträchtigt wird. Daher denken wir, dass MCT weder die Aktivität von Upstream–Kinasen von AMPK, wie der Serin-Threonin-Kinase Leberkinase B1 (LKB1), noch das Verhältnis von AMP zu ATP im Skelettmuskel beeinflusst. Unsere Ergebnisse zur erhöhten GESAMTAMPK und Phosphorylierung von AMPK im Skelettmuskel durch MCT implizieren eine Zunahme sowohl des Lipid- als auch des Glukosestoffwechsels, aber Abnahme der Fettsäuresynthese. Dies könnte auch der molekulare Mechanismus sein, durch den MCT den Energieverbrauch und den Sauerstoffverbrauch erhöht, die von anderen Gruppen in vivo und in vitro berichtet werden . Daher wäre es von großem Interesse zu untersuchen, ob MCT reguliert Glukose- und Lipidstoffwechsel durch die Aktivierung von Akt- und AMPK-Signalwegen im Skelettmuskel in vivo; und die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die MCT Akt- und AMPK-Signalwege aktiviert, verdienen weitere Untersuchungen.
Die TGF-β-Signalisierung ist für die normale Gewebereparatur erforderlich; eine übermäßige TGF-β-Signalisierung kann jedoch zu einer robusten profibrotischen Genexpression in Fibroblasten führen, was zu einer Gewebefibrose führt . Es wurde gezeigt, dass TGF-β die Expression von Genen unterdrückt, die mit der mitochondrialen Funktion zusammenhängen, einschließlich PGC-1α und NRF-2, ERR-α und PPAR-γ . Die TGF-β-Signalisierung moduliert den Energiestoffwechsel durch direkte und indirekte Steuerung des mitochondrialen Stoffwechsels in verschiedenen Zelltypen . TGF-β hemmt die komplexe IV- und Mitochondrienatmung, was wiederum zu einem erhöhten ROS und einem verringerten Mitochondrienmembranpotential führt, das mit der Seneszenz in den Lungenepithelzellen verbunden ist . Es wird auch berichtet, dass TGF-β UCP2, ein mitochondriales Entkopplungsprotein, das sich in der inneren Mitochondrienmembran befindet, negativ reguliert und die Energiedissipation als Wärme erleichtert, wodurch die Energieabgabe aus den Mitochondrien verringert wird. . Unsere Daten zur Hemmung von Smad3 im Skelettmuskel durch MCT-Fütterung zeigen die Möglichkeit, dass MCT die ATP-Erzeugung durch Hemmung der TGF-β-Signalisierung und Hochregulation der PGC-1α-Genexpression erhöht. Der Anstieg der TGF-β-Genexpression und der Proteinspiegel in MCT-behandelten Mäusen könnte eine Rückmeldung über den Mangel an Downstream-Signalisierung sein, die den Status der „TGF-β-Resistenz“ nachahmen.
TGF-β-Signalwege spielen auch eine wesentliche Rolle in der frühen Embryonalentwicklung und bei der Regulierung der Gewebehomöostase . Die deregulierte Signalgebung spielt sowohl bei der Entwicklung von Tumoren als auch bei der Metastasierung eine entscheidende Rolle . Es wird berichtet, dass TGF-β-Signalwege eine doppelte Rolle bei der Regulierung des Tumorwachstums und der Metastasierung spielen. Sie unterdrücken Tumore und frühe Karzinome durch Hemmung des Zellzyklus, Induktion der Apoptose und Hochregulierung der Immunantwort . Andererseits können die suppressiven Wirkungen von TGF-β auf Tumoren bei vielen Arten aggressiver Tumoren auftreten, während tumorfördernde und proinvasive Reaktionen bestehen bleiben und vorherrschen, was zur Entwicklung von Fernmetastasen führt . Darüber hinaus korreliert die Expression TGFß mit dem Stadium des Tumors ; und das Blockieren des TGFß-Signalwegs kann einzigartige therapeutische Strategien zur Behandlung von Tumormetastasen bieten . Unsere Daten zeigten einen Anstieg des TGFß-Spiegels, aber eine Abnahme des Smad3, die durch die MCT-Behandlung induziert wurde, aber es ist immer noch nicht klar, ob MCT eine Rolle im Tumor spielt, indem es auf den TGFß-Signalweg einwirkt. Obwohl MCT als ketogene Diät zur Erleichterung der Krebsbehandlung verwendet wurde, indem es den Glukosestoffwechsel und das Wachstum des Tumors beeinflusst und gleichzeitig den Ernährungszustand des Patienten beibehält , ist seine genaue Rolle bei der Tumorsuppression weitgehend unbekannt. Daher sind weitere Studien erforderlich, um die Auswirkungen und zugrunde liegenden Mechanismen von MCT in Tumoren aufzuklären.Abschließend lieferte unsere Studie den ersten Beweis dafür, dass MCT als Nahrungsergänzungsmittel eine durch hohe Temperaturen verursachte Beeinträchtigung der Trainingsleistung und der Muskelfunktion bewahrt. Dies könnte durch die Aktivierung der Muskel-Akt- und AMPK-Signalwege, die Hemmung des TGF-β-Signalwegs und die anschließende Erhöhung der mitochondrialen Biogenese und des Metabolismus im Skelettmuskel vermittelt werden. Unsere Studie zeigt eine neuartige Rolle von MCT bei körperlicher Betätigung und liefert Beweise für die Behandlung von Muskelstörungen und Bewegungsstörungen bei Patienten durch Einnahme von MCT als Nahrungsergänzungsmittel.