Séricos de Homocisteína e o Risco de Doença Coronariana e Cerebrovascular Doença em Homens Idosos

Mais de 20 cross-sectional123 e 3 prospective456 estudos de jovens e de meia-idade, os sujeitos têm mostrado que níveis elevados de homocisteína estão associados com um risco aumentado de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Estas associações foram fracas7 ou ausentes89 em 2 outros estudos prospectivos e num seguimento mais longo de 10 do estudo de saúde dos médicos,4 no entanto, e a maioria dos estudos prospectivos observou associações mais fracas com idade crescente.45710

níveis Elevados de homocisteína são particularmente comuns entre os idosos,11 mas não existem dados populacionais sobre a homocisteína e o risco de enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral em idosos. Por isso, investigamos estas questões no estudo de idosos Zutphen, uma investigação prospectiva baseada na população em homens idosos.o estudo do Zutphen em idosos é uma investigação longitudinal dos factores de risco para doenças crónicas em homens idosos. Trata-se de uma extensão da contribuição neerlandesa para o estudo dos sete países. O estudo começou em 1960 com uma coorte de 878 homens, então de 40 a 59 anos de idade, que tinham vivido por pelo menos 5 anos em Zutphen, no leste dos Países Baixos.12 Em 1985, 555 homens da coorte original ainda estavam vivos e foram convidados para novas investigações, juntamente com uma amostra aleatória adicional de 711 homens da mesma faixa etária vivendo em Zutphen e não parte da coorte original. Dos convidados, 74% (939/1266) entraram no estudo: 62 tinham se deslocado ou não puderam ser atingidos, 109 não puderam ser examinados devido a doença grave, e 156 recusaram. Estava disponível informação completa para 878 homens entre os 64 e os 84 anos de idade.o exame de base teve lugar entre março e junho de 1985.Em resumo, o índice de Massa Corporal foi calculado em peso (kg) / Altura (m) 2 . A pressão arterial sistólica e diastólica (Fase V de Korotkoff) foi medida em duplicado com um esfigmomanómetro Aleatório-zero, com o supino masculino. A hipertensão foi definida como uma pressão arterial sistólica ≥160 mm Hg, uma pressão arterial diastólica ≥95 mm Hg e/ou o uso de fármacos antihipertensores. O diagnóstico de enfarte do miocárdio requereu 2 ou mais dos seguintes critérios:: dor torácica grave com duração de>20 minutos que não desapareceu em repouso, alterações características na electrocardiografia e elevações enzimáticas específicas. A informação sobre acidente vascular cerebral foi coletada com um questionário padronizado. Todos os diagnósticos foram verificados com dados de alta hospitalar e informações escritas dos médicos gerais e, em caso de acidente vascular cerebral, dos seus neurologistas.foram obtidas amostras de sangue venoso no estado não tastante. As amostras foram centrifugadas após cerca de 60 minutos, o que é suficiente para prevenir aumentos na homocisteína sérica resultantes da geração ex vivo de homocisteína pelos eritrócitos.O soro foi armazenado a -20 ° C e esterilizado em 1995. Os níveis de homocisteína Total (livre mais ligado às proteínas) são estáveis no soro ou no plasma armazenados durante 10 anos ou mais.A homocisteína Total sérica 814 foi medida como anteriormente descrito em pormenor.Os coeficientes de variação intra-ensaio e inter-ensaio são de 2,1% e 5,1%. Como a quantidade disponível de soro era limitada, realizamos testes duplicados em apenas 64 de 878 amostras (diferença média, 6,0%). Os níveis séricos de homocisteína são consequentemente indicados como números inteiros. O colesterol total sérico e o colesterol HDL foram determinados com métodos padrão.A creatinina sérica foi determinada com um método Jaffé modificado.foi obtida informação sobre o estado vital em 31 de dezembro de 1994. A informação sobre as causas de morte foi obtida a partir das estatísticas dos Países Baixos sobre as mortes ocorridas entre a avaliação de base e junho de 1990 e dos médicos de Clínica Geral dos indivíduos sobre as mortes ocorridas posteriormente. As causas de morte foram codificadas de acordo com a 9ª revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID) por um único médico. Como a causa subjacente da morte nos idosos é muitas vezes difícil de determinar, tanto as causas primárias como as secundárias de morte foram consideradas nas análises. A morte por doença coronária e doença cerebrovascular foi definida pelos códigos CID 410 a 414 e 430 a 438. Informações sobre a ocorrência de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral entre a avaliação inicial e 31 de dezembro de 1994, foi obtido em 1990 (em uma avaliação semelhante à avaliação de base; veja acima), em 1993 e em 1995 (usando a tradução holandesa de Rosa Questionário para infarto do miocárdio e de um questionário padronizado para acidente vascular cerebral). Em todos os casos, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral foram definidos como acima descrito (ver avaliação inicial). Para os não-respondedores, a informação sobre as principais doenças crónicas foi obtida a partir de um questionário de não-resposta padronizado preenchido pelos próprios indivíduos ou pelo seu parente ou cuidador mais próximo. O “primeiro enfarte do miocárdio” ou acidente vascular cerebral foi definido como enfarte do miocárdio fatal ou não fatal ou acidente vascular cerebral na ausência de história de enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no início do tratamento. Todos os diagnósticos foram verificados com dados de alta hospitalar e informações escritas dos médicos de Clínica Geral e foram codificados por 2 médicos.

métodos estatísticos

programas estatísticos SAS foram utilizados para as análises (SAS Institute Inc, 1989, Versão 6.08). Todos os testes foram de dois lados. Os valores de P<0, 05 foram considerados estatisticamente significativos. Os indivíduos foram categorizados de acordo com os tertis do nível de homocisteína. As diferenças nas suas características basais foram então avaliadas pela utilização de ANOVA para variáveis normalmente distribuídas, o teste Kruskal-Wallis para variáveis com uma distribuição distorcida e um teste χ2 global para variáveis categóricas. As taxas de eventos foram calculadas como o número de casos divididos pela soma dos períodos de observação. A análise de regressão logística foi utilizada para investigar as associações com a prevalência de enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral. A análise proporcional do risco (sobrevivência) da Cox foi utilizada para investigar as associações com resultados de mortalidade e com a incidência de primeiro enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral. O tertil mais alto foi comparado com os 2 tertis inferiores, se necessário para evitar células (quase) vazias e, portanto, a incapacidade de estimar de forma fiável o risco relativo (RR). Os Termos de interacção foram investigados ao nível 0.10. Três pessoas mudaram-se e perderam-se no seguimento. A data em que eles se moveram foi usada como sua data final (censurada). Salvo indicação em contrário, as análises ajustadas são aquelas em que os efeitos dos principais factores de risco são tidos em conta, ou seja, idade, Índice de massa corporal, pressão arterial sistólica, colesterol total e HDL, diabetes mellitus e hábitos tabágicos de cigarros.

optamos por categorizar os temas de acordo com tertiles dos níveis de homocisteína, porque a abordagem alternativa, ou seja, a análise de sobrevida com homocisteína como uma variável contínua, assume que a relação entre o nível de homocisteína e o risco de doença vascular é linear. Não é claro que esta suposição esteja correta,12345678910161718, mas, para comparação, repetimos as análises acima com a homocisteína como uma variável contínua.

resultados

valor basal

o nível médio (±DP) de homocisteína no valor basal foi de 15, 8 (±8, 2) µmol / L. A figura 1 mostra a distribuição dos níveis de homocisteína. A prevalência de níveis de homocisteína ≥16, 17 e 18 µmol / L foi de 37,8%, 30,5% e 25,1%. A tabela 1 mostra que níveis mais elevados de homocisteína estavam associados ao aumento da Idade, níveis mais baixos de colesterol HDL, níveis mais elevados de creatinina sérica, tabagismo corrente e antecedentes de enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral. As associações com enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral permaneceram após ajustamento dos factores de risco major (ver Métodos Estatísticos). Para infarto do miocárdio, o odds ratio ajustado (Rup) para o segundo e terceiro tertiles em comparação com o primeiro foram 1.28 (intervalo de confiança 95%, 0,76 a 2.15) e 1.81 (95% CI, 1.07 para 3.08; P de tendência, 0.03). Para o avc, estes Sro foram de 1,74 (CI de 95%, 0,63 a 4.83) e 4.61 (95% CI, 1.79 para 11.89; P de tendência, 0.002).

seguimento

para doença coronária, a taxa de mortalidade por 100 pessoas-ano foi de 1, 45 (98 / 878). Foi mais elevada em indivíduos com níveis de homocisteína no tertil mais elevado (Tabela 2; Figura 2A). Este risco foi reduzido após ajustamento (P para tendência, 0.09) e diminuiu ainda mais quando incluímos uma história de infarto do miocárdio na linha de base como um potencial confounder na análise ajustada Rr para o segundo e terceiro tertiles em comparação com o primeiro, 1.11 e de 1,42 ; P de tendência, 0.20). (Note that such an analysis may result in overadjustment if a history of myocardial infarction is an intermediate in the causal pathway linking a high homocisteine level to a subsequent fatal myocardial infarction.) A taxa de incidência por 100 indivíduos-ano do primeiro enfarte do miocárdio foi de 1.76 (115/761) e não estava claramente relacionado com os níveis de homocisteína (RR ajustado para o terceiro em comparação com o primeiro tertil, 1,17 ; P para a tendência, 0,51). Não houve evidência de interacções entre a homocisteína e outros factores de risco, incluindo a hipertensão (ver abaixo).

para a doença cerebrovascular, a taxa de mortalidade por 100 pessoas-ano foi de 0, 86 (58 / 878). Foi mais elevado em indivíduos com níveis de homocisteína no tertil mais elevado (Tabela 2). Esta associação foi significativa apenas em indivíduos sem hipertensão (Quadro 2 e figura 2B e 2C; P para interacção, 0.0003), uma descoberta que permaneceu quando incluímos uma história de avc na linha de base como um potencial confounder na análise (RR ajustado para o mais alto tertile em comparação com uma diminuição tertiles combinado, 3.92 ; P=0,01), ou quando foram excluídos pacientes com avc na linha de base (RR, 4.42; P=0,01). A taxa de incidência por 100 pessoas-anos do primeiro acidente vascular cerebral foi de 1,49 (98/833) e não estava claramente relacionada com os níveis de homocisteína (RR ajustado para o terceiro em comparação com o primeiro tertil, 1,27 ; P para a tendência, 0,34). O risco foi um pouco mais elevado em indivíduos normotensos (RR, 1, 77 ; P para tendência, 0.14) do que em indivíduos hipertensos (RR, 0, 99 ; p para tendência, 0, 98; P para interacção, 0, 15).o ajuste de

para a creatinina sérica não alterou significativamente as estimativas de risco acima (Dados Não apresentados). Análises de sobrevivência multivariadas com homocisteína como uma variável contínua deram resultados semelhantes aos mostrados acima.

ajustada RR de mortalidade por doença coronariana por 1 µmol/L aumento no nível de homocisteína foi 1.014 (95% CI, 0.997 para 1.030; P=0.11) e 1.013 (95% CI, 0.995 para 1.031; P=0,15) após o ajuste adicional para a história de infarto do miocárdio. Para o primeiro enfarte do miocárdio, a RR ajustada foi de 1 ,010 (IC 95%, 0, 993 a 1, 028; P=0, 25). Não houve evidência de interacções entre a homocisteína e outros factores de risco, incluindo a hipertensão.

Para a mortalidade por doença cerebrovascular, ajustada Rr foram 1.007 (95% CI, 0.984 para 1.032; P=0,55) em todo o grupo, 0.937 (95% CI, 0.865 para 1.014; P=0.11) em indivíduos hipertensos, e 1.024 (95% CI, 1.002 para 1.047; P=0,03) no normotensos (P de interação, 0.03). Após ajuste adicional para uma história de acidente vascular cerebral, a RR nos indivíduos normotensos foi de 1, 023 (IC 95%, 0, 997 a 1, 051; P=0, 09). Para o primeiro avc, ajustada Rr foram 1.001 (95% CI, 0.979 para de 1,023; P=0.92) em todo o grupo, 0.997 (95% CI, 0.961 para 1.033; P=0.85) em indivíduos hipertensos, e 1.005 (95% CI, 0.978 para 1.033; P=0,73) em normotensos (P de interação, de 0,65).

discussão

Este é o primeiro estudo prospectivo, baseado na população, do papel dos níveis elevados de homocisteína como factor de risco para a doença cardíaca coronária e doença cerebrovascular nos idosos. A Idade Média inicial dos indivíduos foi de 71, 5 anos (intervalo de 64 a 84 anos), o que é substancialmente superior à Idade Média em estudos prospectivos anteriores (46 a 60 anos).456789

valores de corte sugeridos para níveis elevados de homocisteína variaram de 11,4 a 15,8 µmol / L. 245671116 no nosso estudo, 33% dos indivíduos tinham níveis ≥17 µmol / L. Assim, nosso estudo confirma que níveis elevados de homocisteína são extremamente comuns entre os idosos livres.11

descobrimos que um nível sérico elevado de homocisteína estava fortemente associado com a prevalência inicial de enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral. Durante o período de seguimento de 10 anos, foi associado a um aumento modesto e quase significativo do risco de morte de doença coronária e, entre indivíduos normotensos, a um grande aumento do risco de doença cerebrovascular fatal e a um aumento não significativo (RR, 1, 77) do risco de primeiro AVC. Notavelmente, não foi associada à incidência de primeiro enfarte do miocárdio.as associações entre a homocisteína e o coração coronário e a doença cerebrovascular não são consistentes. Por um lado, muitos estudos transversais123 e 3 prospectivos revelaram um risco aumentado de enfarte do miocárdio 45 e stroke6 com níveis elevados de homocisteína. Além disso, níveis plasmáticos elevados de homocisteína foram um forte preditor de todas as causas e mortalidade cardiovascular em doentes com doença arterial coronária.Por outro lado, 2 outros estudos prospectivos89 e um seguimento alargado10 de um estudo anterior4 foram negativos no que diz respeito ao enfarte do miocárdio, tal como foram 2 estudos sobre acidente vascular cerebral.78 Não existe uma explicação simples para estas discrepâncias. Uma possibilidade é que a homocisteína está relacionado a outros fatores de risco cardiovascular, ou seja, que a homocisteína não é uma independente da causa da doença vascular, e que estudos que mostram uma associação de hiper-homocisteinemia e risco cardiovascular não foram totalmente ajustados para possíveis fatores de confusão. No entanto, plausível mecanismos biológicos têm sido demonstrados por que níveis elevados de homocisteína podem levar à doença vascular: a homocisteína é pensado para induzir disfunção endotelial com relação à regulação do tônus vasomotor e hemostática balance192021 e para estimular o músculo liso vascular a proliferação celular,22 de ambos os eventos importantes na patogênese da aterotrombóticos doença. Além disso, a hiperhomocisteinemia grave nos jovens está fortemente associada a arteriosclerose e trombose arterial e venosa em crianças.Estes achados constituem evidências importantes a favor de uma associação causal entre a homocisteína e a doença vascular.

Outra possibilidade é que a associação entre o nível de homocisteína e doença vascular depende de alguns threshold17 e que os resultados negativos de, pelo menos, alguns estudos8 que pode ser explicado pela relativamente baixa os níveis de homocisteína. Se esse limiar existe ou não e, em caso afirmativo, a que nível, no entanto, permanece incerto.45678917 embora os nossos dados não sugiram um limiar claro, o presente estudo não foi suficientemente grande para investigar isto com qualquer acordo de confiança.

uma hipótese alternativa é que a associação entre hiperhomocisteinemia ligeira e doença aterosclerótica e trombótica em adultos é modulada por outros factores, tais como a etnia e outros factores de risco cardiovascular, o que pode explicar, pelo menos em parte, os resultados inconsistentes entre vários estudos. Vários relatórios intrigantes parecem apoiar esta ideia.em primeiro lugar, a associação entre o nível de homocisteína e a extensão da doença aterosclerótica avaliada por angiografia ou ultrassom é forte em alguns estudos 162425, mas fraca ou ausente em outros.171826 a associação entre os níveis de homocisteína e a incidência de angina de peito, cuja patogênese é determinada mais por aterosclerose do que por trombose, também foi fraca.Se a força das associações entre o nível de homocisteína e a aterogénese e a trombogénese variasse entre as populações, isso poderia explicar alguma da variabilidade na Associação da homocisteína com a doença vascular. Por exemplo, em uma situação em que a associação do nível de homocisteína e trombogênese é forte e que com aterosclerose fraca, pode-se encontrar que a associação entre o nível de homocisteína e enfarte do miocárdio é limitada aos primeiros anos de acompanhamento. Pelo menos alguns data41027 suportam esta noção. A este respeito, é interessante que o risco de mortalidade por doença coronária entre indivíduos com níveis elevados de homocisteína no presente estudo tenha parecido ser maior nos primeiros anos de seguimento (figura 2A). Nós não analisamos mais isso, tanto porque tal análise seria post hoc e porque nosso estudo não tinha poder suficiente. No entanto, futuros estudos maiores precisam investigar esta questão.um segundo factor importante pode ser a etnia. Um estudo que utilizou um nível baixo de folato sérico como um proxy para um nível elevado de homocisteína encontrou um risco aumentado de acidente vascular cerebral entre os indivíduos negros, mas não entre os brancos.Em terceiro lugar, a hiperhomocisteinemia pode interagir com outros factores de risco. Em algumas populações, a associação entre a hiperhomocisteinemia e a doença vascular foi especialmente forte entre os fumadores (2) e na presença de hipertensão (26) ou diabetes mellitus não insulino–dependente.3 outros estudos descobriram que a associação de níveis elevados de homocisteína com enfarte do miocárdio 10 e stroke7 era mais forte entre os sujeitos normotensos do que entre os sujeitos hipertensos. Nós descobrimos que entre os homens idosos, o risco de acidente vascular cerebral foi menor em indivíduos normotensos com níveis baixos de homocisteína, enquanto que foi igualmente aumentado entre os indivíduos com hipertensão, níveis elevados de homocisteína, ou ambos. Em contraste, não foi observada qualquer interacção entre a pressão arterial e os níveis de homocisteína no que diz respeito à doença coronária. A idade pode ser outro fator de risco que modifica a associação entre o nível de homocisteína e o risco cardiovascular. Os nossos dados e estudos anteriores45 aumentam a possibilidade de níveis elevados de homocisteína estarem predominantemente ligados ao enfarte do miocárdio numa idade relativamente jovem e ao enfarte recorrente, mas não ao primeiro enfarte numa idade avançada.estes resultados corroboram o conceito de que a idade e outros factores de risco cardiovascular, pelo menos em algumas populações, podem modular a associação entre o nível de homocisteína e o risco de doença vascular. No entanto, a base biológica destes efeitos é mal compreendida e exige uma investigação mais aprofundada. Em particular, os resultados discrepantes no que diz respeito à interacção entre os níveis de homocisteína e a pressão arterial em relação à doença cerebrovascular 2671618 não são facilmente explicados. Salientamos que a nossa análise de subgrupos foi motivada por um estudo anterior (7) e, por conseguinte, planeada antecipadamente. Os nossos achados sugerem assim que, em homens idosos, os efeitos da hipertensão e hiperhomocisteinemia no risco de doença cerebrovascular não se reforçam mutuamente.uma limitação importante do nosso estudo foi que incluía apenas homens. Por conseguinte, a generalização das nossas conclusões em relação às mulheres idosas permanece incerta. Além disso, não tínhamos dados sobre os níveis de fibrinogénio, um importante factor de risco cardiovascular ou indicador que foi associado aos níveis de homocisteína num estudo.2429 apenas um dos 1730 estudos prospectivos anteriores (45678927) incluiu níveis de fibrinogénio na análise, pelo que esta questão merece uma investigação mais aprofundada. A interpretação dos nossos dados, além disso, foi dificultada pela falta de conhecimento sobre o curso de tempo, as características de resposta à dose, e a modulação por outros fatores de risco dos efeitos aterotrombóticos da homocisteína. Os nossos dados, no entanto, sugerem fortemente que os riscos vasculares associados à hiperhomocisteinemia nos idosos diferem dos existentes nos indivíduos mais jovens. Uma limitação final é que o nosso estudo não tinha informações sobre possíveis determinantes dos níveis de homocisteína, nomeadamente o estado vitamínico.11 Este último, porém, claramente não diminui os nossos resultados sobre o nível de homocisteína e o risco de doença vascular.

nos idosos, níveis elevados de homocisteína estão, em grande medida, relacionados com um estado insuficiente de folato, vitamina B12 e vitamina B6.11 Porque níveis elevados de homocisteína podem ser reduzidos através de um simples tratamento com ácido fólico e vitamina B6, mesmo na ausência de deficiências dessas vitaminas,19 de estudos são agora necessários para o efeito do tratamento com estas vitaminas e com a vitamina B12 na doença cardiovascular, não só entre os de meia-idade, mas também em idosos.

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