Vírus Zika e defeitos de nascença-revisão da evidência de causalidade

Tabela 1. Quadro 1. Critérios de Shepard para a prova de teratogenicidade em humanos como aplicado à relação entre a infecção pelo vírus Zika e microcefalia e outras anomalias cerebrais.

em 1994, Thomas Shepard, pioneiro no campo da Teratologia, propôs um conjunto de sete critérios para “prova” da teratogenicidade humana (Tabela 1) que incorporou ambas as abordagens.Estes critérios foram uma amálgama de critérios desenvolvidos por outros teratólogos e guiados por métodos que foram usados para identificar teratógenos anteriores. Estes critérios têm sido utilizados para orientar as discussões sobre a causa na litigação relacionada com a Teratologia 30 e para avaliar outros potenciais teratogéneos.Usámos os critérios de Shepard 9 como um quadro para avaliar se as provas actualmente disponíveis corroboram a hipótese de que a infecção pré-natal do vírus Zika é uma causa de microcefalia e outras anomalias cerebrais (Tabela 1).de acordo com estes critérios, a causalidade é estabelecida quando se cumprem os critérios 1, 3 e 4 (exposição rara–abordagem de defeitos raros) ou os critérios 1, 2 e 3 (abordagem epidemiológica). O primeiro critério afirma que uma exposição comprovada a um agente deve ocorrer em um momento crítico durante o desenvolvimento pré-natal. A microcefalia grave e outras anomalias cerebrais observadas em muitas crianças são consistentes com uma infecção que ocorre no primeiro ou no início do segundo trimestre de gravidez. Vários relatos de casos e estudos têm mostrado que as mulheres que tiveram fetos ou bebês com congênita do cérebro, as anomalias que se acreditava, na base de uma mãe sintomas ou confirmação laboratorial, ser devido a Zika infecção pelo vírus foram infectados no primeiro ou início do segundo trimestre da gravidez, como determinado de acordo com o sincronismo dos sintomas ou de acordo com o tempo de viajar para uma área onde Zika vírus é endêmico.14-20 uma análise do tempo de transmissão do vírus Zika confirmado laboratorialmente em alguns estados do Brasil e do aumento nos casos de microcefalia identificou o primeiro trimestre como o período crítico para a infecção.1 as infecções virais de Zika que ocorrem mais tarde na gravidez têm sido associadas a um fraco crescimento intra-uterino, morte fetal, ou em algumas gravidezes, defeitos na imagem pré-natal que ainda não foram confirmados pós-natal porque as gravidezes estão em curso.14 concluímos que o primeiro critério de Shepard foi cumprido.o segundo critério de Shepard requer que dois estudos epidemiológicos de alta qualidade apoiem a associação. Embora os dados ecológicos não sejam necessariamente qualificados como um estudo epidemiológico, os dados do Brasil sobre a associação temporal e geográfica entre a infecção pelo vírus Zika e o aparecimento posterior de bebês com microcefalia congênita são convincentes.Também são apoiados dois estudos epidemiológicos.2,14 num estudo realizado durante o surto no Brasil, 88 mulheres grávidas que tinham tido um início de erupção cutânea nos 5 dias anteriores foram testadas para o ARN do vírus Zika. Entre as 72 mulheres que apresentaram testes positivos, 42 foram submetidas a ultra-sonografia pré-natal, e anormalidades fetais foram observadas em 12 (29%); nenhuma das 16 mulheres com testes negativos teve anormalidades fetais. As anomalias observadas na ultra-sonografia variaram amplamente, e alguns achados careciam de confirmação pós-natal porque as gravidezes estavam em curso.14 uma análise retrospectiva após o surto da doença do vírus Zika na Polinésia Francesa identificou oito casos de microcefalia; os autores utilizaram sorológicos e de dados estatísticos e modelos matemáticos para estimativa de que 1% dos fetos e recém-nascidos que nasceram de mães que tinham sido infectados com Zika vírus no primeiro trimestre tinha microcephaly2 — prevalência foi de, aproximadamente, 50 vezes mais elevada do que a estimativa de prevalência de linha de base. No entanto, esta estimativa foi baseada em pequenos números, os intervalos de confiança foram amplos, e o risco de outros resultados adversos (por exemplo, outras anomalias cerebrais) não foi avaliado.2 Embora esses estudos fornecem evidências importantes no apoio de uma relação causal entre Zika vírus e microcefalia e outras anomalias do cérebro, ambos têm limitações como observado pelos autores, tais como a falta de controle para fatores de confusão e o número relativamente pequeno de casos, e, portanto, eles não cumprem os rigorosos critérios estabelecidos pela Shepard. Assim, concluímos que o segundo critério de Shepard ainda não foi cumprido.o terceiro critério, a delimitação cuidadosa dos casos clínicos com a detecção de um defeito ou síndrome específicos, parece ser cumprido. Teratógenos anteriores têm causado defeitos de nascimento específicos ou síndromes, em vez de uma ampla gama de defeitos de nascimento.33 Muitos fetos e bebês com supostos congênita Zika infecção pelo vírus tiveram um padrão típico, incluindo graves, microcefalia, calcificações intracranianas, e outras anomalias do cérebro, às vezes acompanhada de olho resultados, redundante couro cabeludo, artrogripose, e clubfoot15,20-23; tais achados levaram os autores a utilizar o termo “congênita Zika síndrome.”22,34,35 Na base de dados clínicos a partir de um número limitado de casos, alguns bebês com supostos congênita Zika infecção pelo vírus tiveram recursos que foram coerentes com o cérebro fetal interrupção de sequência,de 24 de um fenótipo que envolve o cérebro, que é caracterizada por severa microcefalia, a sobreposição de suturas cranianas, proeminente do osso occipital, redundante couro cabeludo, e considerável comprometimento neurológico.20,22 por exemplo,11 de 35 bebês (31%) com microcefalia cujos casos foram relatados a um registro do Ministério da saúde do Brasil tinham pele bisturi excessiva e redundante, 20 uma constatação que não é tipicamente vista em outras formas de microcefalia.Estes achados sugerem uma interrupção do crescimento cerebral, mas não na pele do couro cabeludo, após uma lesão (por exemplo, infecção viral, hipertermia ou ruptura vascular) que ocorreu após a formação inicial das estruturas cerebrais, seguido de colapso parcial do crânio. A sequência de ruptura do cérebro fetal é rara.; apenas 20 casos foram identificados em uma revisão da literatura em 2001.24

Shepard quarto critério refere-se à associação entre uma exposição rara e um defeito raro; concluímos que este critério também foi cumprido. O conceito por trás deste critério é que um defeito raro que ocorre após uma exposição rara durante a gravidez implica causalidade por causa da improbabilidade dos dois eventos raros que ocorrem juntos.10 microcefalia é um defeito raro que é estimado para ocorrer em 6 bebês por 10 mil bebês de “liveborn” nos Estados Unidos.25 vírus Zika não seria uma exposição rara entre as mulheres que vivem no Brasil durante o surto do vírus Zika. No entanto, relatos de efeitos adversos no nascimento entre viajantes que passaram apenas um período de tempo limitado em uma área onde há transmissão ativa do vírus Zika são consistentes com o vírus Zika sendo uma exposição rara.Um relatório recente é ilustrativo: uma mulher grávida viajou por 7 dias para o México, Guatemala e Belize durante sua 11ª semana de gestação e teve um teste positivo para anticorpos da imunoglobulina M do vírus Zika (IgM) 4 semanas depois. Na ultra-sonografia fetal e imagiologia por ressonância magnética realizadas às 19 a 20 semanas de gestação, foram diagnosticadas anomalias cerebrais graves no feto, e a gravidez foi interrompida às 21 semanas de gestação. Microcefalia, não estava presente no momento da interrupção da gravidez, mas a circunferência da cabeça, foi reduzido de 47 percentil às 16 semanas de gestação para o dia 24 de percentil às 20 semanas de gestação, uma descoberta que é consistente com o momento de diminuir os tamanhos de cabeça em casos anteriores),14 o que sugere que a microcefalia teria se desenvolvido no feto tinha a gravidez continuou.16 nesta mulher, o vírus Zika seria considerado uma exposição rara, e o seu feto teve um resultado raro.os três últimos critérios são úteis se estiverem presentes, mas não são considerados essenciais. O quinto critério, a necessidade de um modelo animal que mostre teratogenicidade, não foi cumprido. Embora modelos animais tenham mostrado que o vírus Zika é neurotrópico, 27, 28 não foram publicados estudos que testaram a teratogenicidade em um modelo animal, embora os estudos estejam em curso. O sexto critério, que a associação deve fazer sentido biológico, é claramente cumprido aqui. Outras infecções virais tiveram efeitos semelhantes (microcefalia e problemas oculares).24,26 além disso,evidências patológicas sustentam esta Associação: o RNA do vírus Zika foi visto em células mononucleares danificadas (presumivelmente células gliais e neurônios) nos cérebros de recém-nascidos com microcefalia, 17 e o vírus parece ser neurotrópico.17, 19 vírus vivo de Zika foi cultivado a partir do cérebro de um feto com anomalias cerebrais graves após infecção materna às 11 semanas de gestação.Além disso, o vírus Zika infecta eficientemente as células progenitoras neurais e produz morte celular e crescimento anormal, proporcionando assim um possível mecanismo para a microcefalia.29 O sétimo critério, a prova, num sistema experimental, de que o agente actua em estado inalterado, destina-se a medicamentos ou exposições químicas e não se aplica a agentes infecciosos. Assim, dados os critérios de Shepard como um quadro, os critérios 1, 3 e 4 foram satisfeitos — evidência que é considerada suficiente para identificar um agente como teratogênico.