Gene modificarea terapiei de cercetare: accelerarea spre un leac

de Dominique Pichard, MD, Chief Science Officer, Rettsyndrome.org

am vrut să explicăm această lucrare incredibil de complicată și, în același timp, să vă anunțăm că v-am acoperit.

lucrăm din greu pentru a oferi o viață mai bună celor dragi cu sindrom Rett. Se crede că cele mai mari îmbunătățiri ale vieții vor veni din tratamentele care abordează sindromul Rett la cauza sa principală: mutații în proteina de legare metil-CpG 2 (MECP2) genă. Terapiile modificatoare de Gene, o clasă de tratamente care funcționează prin modificarea genelor din interiorul celulelor corpului, pot face exact acest lucru. Prin remedierea defectului MECP2, aceste tratamente ar putea transforma permanent celulele bolnave ale unui pacient cu sindrom Rett în cele sănătoase. Sperăm că acest lucru va opri progresia bolii, va elimina simptomele și, eventual, va oferi o terapie curativă pentru sindromul Rett. Astăzi, terapiile care modifică genele devin o realitate. Mulți din comunitatea noastră pot fi conștienți de succesul recent al unei terapii genice de atrofie musculară spinală (Sma).

această terapie a depășit una dintre barierele majore în calea terapiei de modificare a genei sindromului Rett: furnizarea de modificări genetice celulelor creierului. Această realizare ne aduce mult mai aproape de o terapie de modificare a genelor pentru sindromul Rett. Cu toate acestea, rămân multe de făcut pentru a asigura siguranța și eficacitatea unui astfel de tratament. Încă nu știm consecințele modificării genei mutante MECP2 a unui pacient. În plus, știm că, deși mutațiile MECP2 provoacă sindromul Rett, prea mult MECP2 bun poate duce la o altă tulburare. Astfel, modificarea MECP2 necesită o mare grijă.din fericire ,există multe modalități de abordare a terapiei de modificare a genelor, inclusiv înlocuirea genelor (metoda utilizată pentru a trata SMA), activarea genelor și editarea ARN. Rettsyndrome.org în prezent, fondurile de cercetare cu privire la toate aceste abordări.

înlocuirea genei oferă un MECP2 funcțional

o modalitate de a trata sindromul Rett este de a oferi celulelor o copie funcțională a MECP2. Înlocuirea genelor îndeplinește această sarcină folosind un vector de virus adeno-asociat (AAV). Acest vector AAV nepatogen funcționează ca un serviciu de livrare. Se deplasează de la locul injectării sale la celulele din creier unde își adaugă „pachetul” normal al genei MECP2 la conținutul acestor celule, oferind un înlocuitor pentru mutantul MECP2.

înainte ca acest tip de terapie să poată fi încercat la om, acesta trebuie testat temeinic pe un model animal. În acest scop, Dr. Steven Gray de la UT Southwestern, unul dintre cercetătorii noștri finanțați anterior, a ajutat la dezvoltarea vectorilor AAV pentru livrarea MECP2 în modelele de șoarece ale sindromului Rett. Unii dintre cercetătorii noștri finanțați în prezent fac, de asemenea, progrese în acest spațiu, inclusiv Dr.Sarah Sinnett, cercetător de generație următoare și fost cercetător post-doctorat în Laboratorul Dr. Gray. Dr. Sinnett de la UT Southwestern lucrează pentru a afla dacă înlocuirea genei mediată de AAV combinată cu un mediu îmbogățit sau un program de exerciții fizice are ca rezultat rezultate mai bune de tratament într-un model de șoarece decât înlocuirea genei singure.

între timp, Laboratorul Dr.Colleen Niswender de la Vanderbilt abordează problema dozării MECP2. Deoarece o varietate de mutații MECP2 pot provoca sindromul Rett, laboratorul ei testează dacă doza optimă de MECP2 depinde de mutația prezentă folosind un model de șoarece. Rezultatele acestor investigații vor informa critic proiectarea celui mai sigur și mai benefic tratament de înlocuire a genelor pentru oameni.

activarea genei utilizează MECP2 bun existent

Un alt mod de a trata sindromul Rett implică utilizarea genei normale MECP2 pe care celulele feminine o au deja. Este posibil să fi auzit că sindromul Rett este o tulburare legată de X. Acest lucru se datorează faptului că MECP2 este localizat pe cromozomul X. Femelele au doi cromozomi X, în timp ce bărbații au un cromozom X și un cromozom Y. Doar un cromozom X poate fi activ în fiecare celulă. Aceasta înseamnă că la femeile cu sindrom Rett, celulele din organism sunt mozaic: unele au gena MECP2 funcțională activată, iar altele au gena MECP2 nefuncțională activată. Celălalt cromozom X este încă în fiecare celulă, dar a fost oprit.

mai mulți dintre cercetătorii noștri lucrează pentru a obține femelele genei MECP2 bune cu sindrom Rett deja au pornit din nou. Laboratorul Dr. Jeannie Lee de la Massachusetts General Hospital folosește o combinație de medicamente pentru a activa întregul cromozom X inactiv. Dr. Laboratorul lui Kyle Fink de la UC Davis profită de descoperirile recente în tehnologia de editare a genelor, CRISPR, pentru a activa doar gena silențioasă MECP2. Între timp, Dr.Chrystal Zhao de la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute va determina dacă blocarea unui regulator al tăcerii cromozomului X duce la reactivare. Toate trei cercetători își testează abordările în modele de șoarece și culturi celulare derivate de la pacienții cu sindrom Rett pentru a accelera orice succes la clinică. Munca lor importantă va ajuta la identificarea celor mai bune metode pentru deblocarea potențialului bun al unui pacient de sex feminin MECP2.

editarea ARN corectează cursul MECP2 defect

în timp ce mutațiile MECP2 provoacă sindromul Rett, este produsul proteic al genei MECP2 (mai degrabă decât Gena în sine) care creează toate problemele. Calea către realizarea acestei proteine necesită un intermediar ARN MECP2, care oferă posibilitatea unei alte intervenții a sindromului Rett.

Dr.Thorsten Stafforst de la Universitatea din T Inktbingen, unul dintre Rettsyndrome.noi awardees org, este de a profita de această oportunitate. Scopul cercetării sale este de a edita ARN MECP2 mutant, astfel încât să poată produce o proteină normală. Celulele conțin deja mașini de editare ARN. Cercetările Dr. Stafforst își propun să direcționeze pur și simplu acea mașină către ARN MECP2 mutant ca o modalitate nouă și diferită de a trata sindromul Rett.

speranța pentru o viață mai bună la orizont

va fi nevoie de timp pentru a evalua aceste abordări diferite. Cu toate acestea, succesele recente în cercetarea terapiei modificatoare de gene ne fac să fim optimiști cu prudență că un tratament transformativ pentru sindromul Rett este la orizont. Pentru a-i ajuta pe cei dragi cât mai curând posibil, noi la Rettsyndrome.org va continua să caute tratamente pentru ameliorarea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții în timp ce așteptăm ca această cercetare să contribuie la crearea unei lumi fără sindromul Rett.

„continuăm să explorăm abordările pentru tratarea sindromului Rett prin terapia genică, iar viitorul pare mai luminos. A fost o bursă de la RSO în 2007 care m-a început să lucrez la terapia genică pentru sindromul Rett, pentru care voi fi întotdeauna recunoscător.”
~ Dr. Steven Gray