homocisteina serică și riscul de boală coronariană și boală cerebrovasculară la bărbații vârstnici

Mai mult de 20 de secțiuni transversale123 și 3 prospective456 studii la subiecți tineri și de vârstă mijlocie au arătat că nivelurile ridicate de homocisteină sunt asociate cu un risc crescut de infarct miocardic și accident vascular cerebral. Aceste asocieri au fost slabe7 sau absente89 în alte 2 studii prospective și într-o urmărire mai lungă10 a studiului de sănătate al medicilor,4 cu toate acestea, iar majoritatea studiilor prospective au observat asocieri mai slabe odată cu creșterea vârstei.45710

nivelurile ridicate de homocisteină sunt deosebit de frecvente în rândul vârstnicilor,11 dar nu există date bazate pe populație privind homocisteina și riscul de infarct miocardic sau accident vascular cerebral la vârstnici. Prin urmare, am investigat aceste probleme în studiul Zutphen vârstnic, o investigație prospectivă bazată pe populație la bărbații vârstnici.

metode

pacienți

studiul vârstnic Zutphen este o investigație longitudinală a factorilor de risc pentru bolile cronice la bărbații vârstnici. Este o extensie a contribuției Olandeze la Studiul celor șapte țări. Studiul a început în 1960 cu o cohortă de 878 de bărbați, între 40 și 59 de ani, care au trăit cel puțin 5 ani în Zutphen, în estul Olandei.12 în 1985, 555 de bărbați din cohorta inițială erau încă în viață și au fost invitați la noi investigații, împreună cu un eșantion aleatoriu suplimentar de 711 bărbați din aceeași grupă de vârstă care locuiau în Zutphen și care nu făceau parte din cohorta inițială. Dintre cei invitați, 74% (939/1266) au intrat în studiu: 62 s-au mutat sau nu au putut fi contactați, 109 nu au putut fi examinați din cauza unei boli grave și 156 au refuzat. Informații Complete au fost disponibile pentru 878 de bărbați cu vârste cuprinse între 64 și 84 de ani.

evaluarea inițială

examinarea inițială a avut loc între martie și iunie 1985.12 pe scurt, indicele de masă corporală a fost calculat ca Greutate (kg)/înălțime (m)2 . Tensiunea arterială sistolică și diastolică (Faza Korotkoff V) a fost măsurată în dublu exemplar cu un sfigmomanometru aleatoriu-zero, cu bărbații în decubit dorsal. Hipertensiunea arterială a fost definită ca o tensiune arterială sistolică de 160 mm Hg, o tensiune arterială diastolică de 95 mm Hg și/sau utilizarea medicamentelor antihipertensive. Diagnosticul infarctului miocardic a necesitat 2 sau mai multe dintre următoarele 3 criterii: durere toracică severă care durează >20 de minute care nu au dispărut în repaus, modificări caracteristice ale electrocardiografiei și creșteri specifice ale enzimelor. Informațiile despre accident vascular cerebral au fost colectate cu un chestionar standardizat. Toate diagnosticele au fost verificate cu date de externare din spital și informații scrise de la medicii generaliști ai subiecților și, în caz de accident vascular cerebral, neurologii lor.

probele de sânge venos au fost obținute în starea de repaus alimentar. Probele au fost centrifugate după 60 de minute, ceea ce este suficient pentru a preveni creșterea homocisteinei serice rezultată din generarea ex vivo de homocisteină de către eritrocite.Serul 13 a fost depozitat la -20ccc și testat în 1995. Nivelurile totale de homocisteină (libere plus legate de proteine) sunt stabile în ser sau plasmă stocate timp de 10 ani sau mai mult.814 homocisteina totală serică a fost măsurată așa cum a fost descris anterior în detaliu.15 coeficienții de variație intra-test și inter-test sunt de 2,1% și 5,1%. Deoarece cantitatea disponibilă de ser a fost limitată, am efectuat teste duplicate în doar 64 Din 878 de probe (diferența medie, 6,0%). Nivelurile serice de homocisteină sunt, prin urmare, date ca numere întregi. Serul total și colesterolul HDL au fost determinate prin metode standard.12 creatinina serică s-a determinat prin metoda Jaff IX modificată.

Follow-Up

informații privind starea vitală la 31 decembrie 1994, a fost obținut. Informațiile privind cauzele decesului au fost obținute de la Statistics Netherlands pentru decesele care au avut loc între evaluarea de bază și iunie 1990 și de la medicii generaliști ai subiecților pentru decesele care au avut loc ulterior. Cauzele decesului au fost codificate conform celei de-a 9-a revizuiri a Clasificării Internaționale a bolilor (ICD) de către un singur medic. Deoarece cauza principală a decesului la vârstnici este adesea dificil de determinat, atât cauzele primare, cât și cele secundare ale decesului au fost luate în considerare în analize. Moartea cauzată de boala coronariană și boala cerebrovasculară a fost definită de codurile ICD 410-414 și 430-438. Informațiile privind apariția infarctului miocardic și a accidentului vascular cerebral între evaluarea de bază și 31 decembrie 1994 au fost obținute în 1990 (la o evaluare similară cu evaluarea de bază; Vezi mai sus), în 1993 și în 1995 (folosind traducerea olandeză a Chestionarului Rose pentru infarct miocardic și un chestionar standardizat pentru accident vascular cerebral). În toate cazurile, infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral au fost definite conform descrierii de mai sus (vezi evaluarea inițială). Pentru cei care nu răspund, informațiile despre bolile cronice majore au fost obținute dintr-un chestionar standardizat care nu răspunde, completat de subiecții înșiși sau de ruda lor cea mai apropiată sau de îngrijitor. Infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral „primul” a fost definit ca infarct miocardic sau accident vascular cerebral fatal sau non-fatal în absența unui istoric de infarct miocardic sau accident vascular cerebral la momentul inițial. Toate diagnosticele au fost verificate cu date de externare din spital și informații scrise de la medicii generaliști ai subiecților și au fost codificate de 2 medici.

metode statistice

programele statistice SAS au fost utilizate pentru analize (SAS Institute Inc, 1989, versiunea 6.08). Toate testele au fost pe 2 fețe. Valorile p <0,05 au fost considerate semnificative statistic. Subiecții au fost clasificați în funcție de tertile de nivel de homocisteină. Diferențele în caracteristicile lor de bază au fost apoi evaluate prin utilizarea ANOVA pentru variabilele distribuite în mod normal, testul Kruskal-Wallis pentru variabilele cu o distribuție înclinată și un test global de tip 72 pentru variabilele categorice. Ratele evenimentelor au fost calculate ca numărul de cazuri împărțit la suma perioadelor de timp de observare. Analiza de regresie logistică a fost utilizată pentru a investiga asocierile cu prevalența infarctului miocardic și a accidentului vascular cerebral. Analiza riscului proporțional (supraviețuire) a Cox a fost utilizată pentru a investiga asocierile cu rezultatele mortalității și cu incidența primului infarct miocardic și accident vascular cerebral. Cel mai mare tertil a fost comparat cu cele 2 tertile inferioare, dacă este necesar, pentru a evita celulele (aproape) goale și, prin urmare, incapacitatea de a estima în mod fiabil riscul relativ (RR). Termenii de interacțiune au fost investigați la nivelul 0,10. Trei persoane s-au mutat și au fost pierdute pentru urmărire. Data la care s-au mutat a fost folosită ca dată finală (cenzurată). Dacă nu se specifică altfel, analizele ajustate sunt cele în care sunt luate în considerare efectele factorilor de risc majori, adică vârsta, indicele de masă corporală, tensiunea arterială sistolică, colesterolul total și HDL, diabetul zaharat și obiceiurile de fumat.

am ales să clasificăm subiecții în funcție de tertilele nivelurilor de homocisteină, deoarece abordarea alternativă, adică analiza supraviețuirii cu homocisteina ca variabilă continuă, presupune că relația dintre nivelul homocisteinei și riscul bolilor vasculare este liniară. Nu este clar că această ipoteză este corectă,12345678910161718 dar, pentru comparație, am repetat totuși analizele de mai sus cu homocisteina ca variabilă continuă.

rezultate

valori inițiale

valoarea medie a homocisteinei la valori inițiale (IDC) a fost de 15,8 (IDC 8,2) IDC / L. Figura 1 prezintă distribuția nivelurilor de homocisteină. Prevalența nivelurilor de homocisteină la 16, 17 și 18 la 37,8%, 30,5% și 25,1%. Tabelul 1 arată că nivelurile mai mari de homocisteină au fost asociate cu creșterea vârstei, niveluri mai scăzute de colesterol HDL, niveluri mai mari de creatinină serică, fumatul curent și antecedente de infarct miocardic și accident vascular cerebral. Asocierile cu infarct miocardic și accident vascular cerebral au rămas după ajustarea factorilor de risc majori (vezi metode statistice). Pentru infarctul miocardic , ratele de risc ajustate (rup) pentru al doilea și al treilea tertil comparativ cu primul au fost de 1, 28 (interval de încredere 95%, 0, 76 până la 2, 15) și 1, 81 (IÎ 95%, 1, 07 până la 3, 08; P pentru trend, 0, 03). Pentru accident vascular cerebral, aceste rup au fost de 1, 74 (IÎ 95%, 0, 63 până la 4, 83) și 4, 61 (IÎ 95%, 1, 79 până la 11, 89; P pentru trend, 0, 002).

urmărire

pentru boala coronariană, rata mortalității la 100 de persoane – ani a fost de 1,45 (98/878). A fost cea mai mare la subiecții cu niveluri de homocisteină în cel mai înalt tertil (Tabelul 2; Figura 2a). Acest risc a fost redus după ajustare (P pentru trend, 0.09) și a scăzut și mai mult atunci când am inclus un istoric de infarct miocardic la momentul inițial ca potențial de confuzie în analiză (RRs ajustat pentru al doilea și al treilea tertil comparativ cu primul, 1, 11 și 1, 42 ; P pentru trend, 0, 20). (Rețineți că o astfel de analiză poate duce la o ajustare excesivă dacă istoricul infarctului miocardic este un intermediar în calea cauzală care leagă un nivel ridicat de homocisteină de un infarct miocardic fatal ulterior.) Rata de incidență la 100 de persoane-ani de primul infarct miocardic a fost de 1.76 (115/761) și nu a fost în mod clar legată de nivelurile de homocisteină (RR ajustat pentru al treilea comparativ cu primul tertil, 1,17 ; P pentru tendință, 0,51). Nu au existat dovezi privind interacțiunile dintre homocisteină și alți factori de risc, inclusiv hipertensiunea arterială (vezi mai jos).

pentru boala cerebrovasculară, rata mortalității la 100 de persoane-ani a fost de 0,86 (58/878). A fost cea mai mare la subiecții cu niveluri de homocisteină în cel mai înalt tertil (Tabelul 2). Această asociere a fost semnificativă numai la subiecții fără hipertensiune arterială (Tabelul 2 și figura 2b și 2C; P pentru interacțiune, 0.0003), o constatare care a rămas atunci când am inclus un istoric de accident vascular cerebral la momentul inițial ca potențial confuz în analiză (RR ajustat pentru cel mai mare tertil comparativ cu ambele tertile inferioare combinate, 3,92 ; P=0,01) sau când am exclus subiecții cu accident vascular cerebral la momentul inițial (RR, 4,42; P=0,01). Rata de incidență la 100 de persoane – ani de primul accident vascular cerebral a fost de 1,49 (98/833) și nu a fost clar legată de nivelurile de homocisteină (RR ajustat pentru al treilea comparativ cu primul tertil, 1,27 ; P pentru tendință, 0,34). Riscul a fost ceva mai mare la subiecții normotensivi (RR, 1,77 ; P pentru trend, 0.14) decât la subiecții hipertensivi (RR, 0,99 ; P pentru trend, 0,98; P pentru interacțiune, 0,15).

ajustarea creatininei serice nu a modificat semnificativ estimările de risc de mai sus (datele nu sunt prezentate). Analizele de supraviețuire Multivariate cu homocisteină ca variabilă continuă au dat rezultate similare cu cele prezentate mai sus.

RR ajustat al mortalității prin boală coronariană la o creștere a nivelului de homocisteină de 1,014 (IÎ 95%, 0,997 până la 1,030; P=0,11) și 1,013 (IÎ 95%, 0,995 până la 1,031; P=0,15) după ajustarea suplimentară pentru istoricul infarctului miocardic. Pentru primul infarct miocardic, RR ajustat a fost de 1, 010 (IÎ 95%, 0, 993 până la 1, 028; P=0, 25). Nu au existat dovezi privind interacțiunile dintre homocisteină și alți factori de risc, inclusiv hipertensiunea arterială.

pentru mortalitatea cauzată de boala cerebrovasculară, RR ajustate au fost 1,007 (IÎ 95%, 0,984-1,032; P=0,55) în întregul grup, 0,937 (IÎ 95%, 0,865-1,014; P=0,11) la subiecții hipertensivi și 1,024 (IÎ 95%, 1,002-1,047; P=0,03) la subiecții normotensivi subiecți (p pentru interacțiune, 0,03). După ajustarea suplimentară pentru un istoric de accident vascular cerebral, RR la subiecții normotensivi a fost de 1,023 (IÎ 95%, 0,997 până la 1,051; P=0,09). Pentru primul accident vascular cerebral, RRs ajustate au fost 1,001 (IÎ 95%, 0,979-1,023; P=0,92) în întregul grup, 0,997 (IÎ 95%, 0,961-1,033; P=0,85) la subiecții hipertensivi și 1,005 (IÎ 95%, 0,978-1,033; P=0,73) la subiecții normotensivi (P pentru interacțiune, 0, 65).

discuție

acesta este primul studiu prospectiv, bazat pe populație, al rolului nivelurilor ridicate de homocisteină ca factor de risc pentru boala coronariană și boala cerebrovasculară la vârstnici. Vârsta medie a subiecților la momentul inițial a fost de 71,5 ani (interval cuprins între 64 și 84 ani), care este substanțial mai mare decât vârsta medie din studiile prospective anterioare (46 și 60 ani).456789

Valorile limită sugerate pentru nivelurile ridicate de homocisteină au variat de la 11,4 la 15,8 int. mol/L. 245671116 în studiul nostru, 33% dintre subiecți au avut niveluri de int. 17 int. mol / L. Astfel, studiul nostru confirmă faptul că nivelurile ridicate de homocisteină sunt extrem de frecvente în rândul persoanelor în vârstă care trăiesc liber.11

am constatat că un nivel ridicat de homocisteină serică a fost puternic asociat cu prevalența inițială a infarctului miocardic și a accidentului vascular cerebral. În timpul urmăririi de 10 ani, a fost asociată cu o creștere modestă, limită semnificativă a riscului de deces de boală coronariană și, în rândul subiecților normotensivi, cu o creștere mare a riscului de boală cerebrovasculară fatală și o creștere nesemnificativă (RR, 1,77) a riscului de prim accident vascular cerebral. În mod remarcabil, nu a fost asociată cu incidența primului infarct miocardic.

asocierile dintre homocisteină și bolile coronariene și cerebrovasculare nu sunt consecvente. Pe de o parte, multe secțiuni transversale123 și 3 studii prospective au arătat un risc crescut de infarct miocardic45 și accident vascular cerebral6 cu niveluri ridicate de homocisteină. În plus, nivelurile ridicate de homocisteină plasmatică au fost un predictor puternic al mortalității de toate cauzele și cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană.17 Pe de altă parte, alte 2 studii prospective89 și o monitorizare extinsă10 a unui studiu anterior4 au fost negative în ceea ce privește infarctul miocardic, la fel ca și 2 studii privind accidentul vascular cerebral.78 nu există o explicație clară pentru aceste discrepanțe. O posibilitate este că homocisteina este legată de alți factori de risc cardiovascular, adică că homocisteina nu este o cauză independentă a bolii vasculare și că studiile care arată o asociere a hiperhomocisteinemiei și a riscului cardiovascular nu au fost complet ajustate pentru posibile confounders. Cu toate acestea,au fost demonstrate mecanisme biologice plauzibile prin care nivelurile ridicate de homocisteină pot duce la boli vasculare: se crede că homocisteina induce disfuncție endotelială în ceea ce privește reglarea tonusului vasomotor și a echilibrului hemostatic192021 și pentru a stimula proliferarea celulelor musculare netede vasculare, 22 ambele evenimente importante în patogeneza bolii aterotrombotice. Mai mult, hiperhomocisteinemia severă la tineri este puternic asociată cu arterioscleroza și tromboza arterială și venoasă la o vârstă fragedă.23 aceste constatări constituie dovezi importante în favoarea unei asocieri cauzale între homocisteină și boala vasculară.

o altă posibilitate este că asocierea dintre nivelul homocisteinei și boala vasculară depinde de un anumit prag17 și că rezultatele negative ale cel puțin unor studii8 pot fi explicate prin niveluri relativ scăzute de homocisteină. Dacă există sau nu un astfel de prag și, dacă da, la ce nivel rămâne totuși incert.45678917 deși datele noastre nu sugerează un prag clar, studiul de față nu a fost suficient de mare pentru a investiga acest lucru cu un acord de încredere.

o ipoteză alternativă este că asocierea dintre hiperhomocisteinemia ușoară și boala aterosclerotică și trombotică la adulți este modulată de alți factori, cum ar fi etnia și alți factori de risc cardiovascular și că acest lucru poate explica, cel puțin parțial, rezultatele inconsistente dintre diferite studii. Mai multe rapoarte interesante par să susțină această idee.în primul rând, asocierea dintre nivelul homocisteinei și amploarea bolii aterosclerotice, evaluată prin angiografie sau ultrasunete, este puternică în unele studii162425, dar slabă sau absentă în altele.171826 asocierea dintre nivelurile de homocisteină și incidența anginei pectorale, a cărei patogeneză este determinată mai mult de ateroscleroză decât de tromboză, a fost, de asemenea, slabă.27 dacă puterea asociațiilor dintre nivelul homocisteinei și aterogeneza și trombogeneza a variat în rândul populațiilor, acest lucru ar putea explica o parte din variabilitatea asocierii homocisteinei cu boala vasculară. De exemplu, într-o situație în care asocierea nivelului de homocisteină și a trombogenezei este puternică și că, cu ateroscleroza slabă, se poate constata că asocierea dintre nivelul homocisteinei și infarctul miocardic este limitată la primii câțiva ani de urmărire. Cel puțin unele date41027 susțin această noțiune. În acest sens, este interesant faptul că riscul de mortalitate din cauza bolilor coronariene în rândul subiecților cu niveluri ridicate de homocisteină din studiul de față pare să fie cel mai mare în primii câțiva ani de urmărire (figura 2a). Nu am analizat în continuare acest lucru, atât pentru că o astfel de analiză ar fi post-hoc, cât și pentru că studiul nostru nu avea suficientă putere. Cu toate acestea, viitoarele studii mai mari trebuie să investigheze această problemă.

un al doilea factor important poate fi etnia. Un studiu care a utilizat un nivel scăzut de folat seric ca proxy pentru un nivel ridicat de homocisteină a constatat un risc crescut de accident vascular cerebral în rândul subiecților negri, dar nu și în rândul subiecților albi.28

În al treilea rând, hiperhomocisteinemia poate interacționa cu alți factori de risc. La unele populații, asocierea dintre hiperhomocisteinemie și boala vasculară a fost deosebit de puternică în rândul fumătorilor2 și în prezența hipertensiunii26 sau a diabetului zaharat non–insulino-dependent.3 alte studii au constatat că asocierea nivelurilor ridicate de homocisteină cu infarctul miocardic10 și accident vascular cerebral7 a fost mai puternică în rândul subiecților normotensivi decât în rândul subiecților hipertensivi. Am constatat că în rândul bărbaților vârstnici, riscul de accident vascular cerebral a fost cel mai scăzut la subiecții normotensivi cu niveluri scăzute de homocisteină, în timp ce a fost crescut în mod egal la subiecții cu hipertensiune arterială, niveluri ridicate de homocisteină sau ambele. În schimb, nu am observat nicio interacțiune între tensiunea arterială și nivelurile de homocisteină în ceea ce privește boala coronariană. Vârsta poate fi un alt factor de risc care modifică asocierea dintre nivelul homocisteinei și riscul cardiovascular. Datele noastre și studiile anterioare45 ridică posibilitatea ca nivelurile ridicate de homocisteină să fie legate predominant de infarctul miocardic la o vârstă relativ tânără și de infarctul recurent, dar nu de primul infarct la o vârstă avansată.luate împreună, aceste descoperiri susțin conceptul că vârsta și alți factori de risc cardiovascular, cel puțin în unele populații, pot modula asocierea dintre nivelul homocisteinei și riscul bolilor vasculare. Cu toate acestea, baza biologică a acestor efecte este slab înțeleasă și necesită investigații suplimentare. În special, rezultatele discrepante în ceea ce privește interacțiunea dintre nivelurile de homocisteină și tensiunea arterială în raport cu boala cerebrovasculară2671618 nu sunt ușor de explicat. Subliniem faptul că analiza noastră de subgrup a fost determinată de un studiu anterior7 și, prin urmare, planificată în avans. Constatările noastre sugerează astfel că, la bărbații vârstnici, efectele hipertensiunii și hiperhomocisteinemiei asupra riscului de boală cerebrovasculară nu se întăresc reciproc.o limitare importantă a studiului nostru a fost că a inclus doar bărbați. Prin urmare, generalizarea constatărilor noastre cu privire la femeile în vârstă rămâne incertă. În plus, nu am avut date privind nivelurile de fibrinogen, un factor important de risc cardiovascular sau un indicator care a fost legat de nivelurile de homocisteină într-un studiu.2429 doar un1730 din studiile prospective anterioare45678927 a inclus nivelurile de fibrinogen în analiză și, prin urmare, această problemă merită o investigație suplimentară. Interpretarea datelor noastre, în plus, a fost împiedicată de lipsa de cunoștințe privind cursul de timp, caracteristicile doză-răspuns și modularea de către alți factori de risc a efectelor aterotrombotice ale homocisteinei. Cu toate acestea, datele noastre sugerează cu tărie că riscurile vasculare asociate cu hiperhomocisteinemia la vârstnici diferă de cele la subiecții mai tineri. O limitare finală este că studiul nostru nu avea informații despre posibilii determinanți ai nivelurilor de homocisteină, în special starea vitaminei.11 acesta din urmă, cu toate acestea, în mod clar nu diminuează constatările noastre privind nivelul homocisteinei și riscul bolilor vasculare.

la vârstnici, nivelurile ridicate de homocisteină sunt în mare măsură legate de o stare inadecvată de folat, vitamina B12 și vitamina B6.11 deoarece nivelurile ridicate de homocisteină pot fi reduse prin tratament simplu cu acid folic și vitamina B6 chiar și în absența deficiențelor acestor vitamine,sunt necesare acum 19 studii privind efectul tratamentului cu aceste vitamine și cu vitamina B12 asupra bolilor cardiovasculare nu numai în rândul persoanelor de vârstă mijlocie, dar și la vârstnici.

note de subsol