Linzess: o nouă opțiune de tratament pentru constipație asociată cu sindromul intestinului iritabil
constipația este cea mai frecventă plângere gastrointestinală (GI) din Statele Unite, afectând între 2% și 28% din populație.1 deși este de obicei relativ benignă, afecțiunea poate fi gravă și poate afecta negativ calitatea vieții unui pacient, precum și capacitatea de a efectua activități zilnice și productivitatea generală a muncii.2
constipația reprezintă o povară economică substanțială pentru sistemul de sănătate din SUA.3,4 constipația poate avea diverse etiologii, iar bolile și afecțiunile asociate cu constipația pot fi dificil de diagnosticat și tratat.3
laxativele sunt pilonul principal al tratamentului pentru pacienții care auto-diagnostichează constipația. Mai recent, medicamente mai noi au fost aprobate pentru tratamentul constipației în asociere cu sindromul intestinului iritabil (IBS) și constipația idiopatică cronică.3
sindromul intestinului iritabil
IBS afectează între 25 de milioane și 55 de milioane de oameni din Statele Unite, majoritatea dintre ei de sex feminin. IBS este adesea descris ca constipație predominantă, diaree predominantă, sau un model alternativ de constipație și diaree. Fiecare dintre aceste tipuri reprezintă aproximativ 33% din toate persoanele cu IBS.5
se estimează că 13 milioane de americani au IBS cu constipație, care este considerată o tulburare cronică GI cu simptome care pot fi suficient de severe pentru a compromite capacitatea cuiva de a desfășura activități zilnice.
IBS cu constipație este asociat cu o povară economică substanțială legată de costurile directe ale îngrijirii și costurile indirecte, inclusiv reducerea ocupării forței de muncă și a productivității muncii.6
simptomele asociate cu IBS includ dureri abdominale recurente asociate cu defecarea sau o schimbare a obiceiurilor intestinale cu caracteristici de defecare anormală care pot include diaree, exces de balonare și scaune mai dure sau mai libere decât în mod normal (scaune dure în>25% din mișcările intestinale și scaune moi/apoase în<25%).5
conform criteriilor Roma III pentru IBS, simptomele IBS implică dureri abdominale recurente sau disconfort și o schimbare marcată a obiceiurilor intestinale timp de cel puțin 6 luni, cu simptome experimentate pe cel puțin 3 zile în cel puțin 3 luni.7 două sau mai multe dintre următoarele simptome trebuie să se aplice pentru diagnosticul IBS:
- durerea este ameliorată de o mișcare intestinală7
- debutul durerii este legat de o modificare a frecvenței scaunului7
- debutul durerii este legat de o modificare a aspectului scaunului.3
cauzele IBS nu sunt complet înțelese. Cauzele propuse ale IBS includ probleme de motilitate intestinală, hipersensibilitate a colonului, dereglarea neurotransmițătorilor și factori hormonali. Niciuna dintre aceste cauze prezumtive nu a fost stabilită cu certitudine. Factorii declanșatori ai IBS includ alimente specifice, medicamente, prezența gazului sau a scaunului și stresul emoțional.
constipatia idiopatica cronica
constipatia idiopatica cronica este o tulburare functionala fara cauze anatomice sau fiziologice identificate. Constipația idiopatică cronică nu este ameliorată de terapia standard. Constipația idiopatică cronică poate fi, de asemenea, însoțită de o senzație de mișcări intestinale incomplete și scaune dure. Spre deosebire de IBS cu constipație, pacienții cu constipație idiopatică cronică nu au durere ca simptom primar.
criteriile de diagnostic Rome III pentru constipatia idiopatica cronica includ debutul 2 din urmatoarele simptome timp de cel putin 6 luni7:
- încordare pentru cel puțin 25% din mișcările intestinului
- scaune cocoloase sau dure în cel puțin 25% din mișcările intestinului
- senzație de evacuare incompletă cel puțin 25% din timp
- senzație de blocaj/obstrucție anorectală cel puțin 25% din timp
- manevre manuale pentru a facilita cel puțin 25% din mișcările intestinului
- mai puțin de 3 mișcări intestinale săptămânal.
medicamentele utilizate pentru a trata constipația
laxativele sunt frecvent utilizate pentru a trata constipația idiopatică cronică, între 16% și 40% dintre pacienții cu constipație idiopatică cronică folosind laxative; nu mai puțin de 66% dintre pacienți le-au utilizat cel puțin lunar.8 Cu toate acestea, mulți pacienți sunt nemulțumiți de laxative ca tratament, iar acești agenți nu vizează anomaliile fiziopatologice asociate cu constipația.8
medicamentele mai noi dezvoltate pentru tratamentul constipației idiopatice cronice în ultimul deceniu includ prucaloprida (Resolor) și lubiprostona (Amitiza). O meta-analiză a studiilor randomizate controlate de laxative și a unora dintre acești agenți mai noi efectuate în 2010 a arătat că laxativele (cu excepția lactulozei) și agenții mai noi au fost mai eficiente decât placebo în tratamentul constipației idiopatice cronice.9 Cel mai recent agent a fost aprobat la sfârșitul anului 2012.10
Linzess primește aprobarea FDA
Linaclotide (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) a fost aprobat în decembrie 2012 de către Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) pentru tratamentul constipației la adulți în asociere cu IBS sau constipație idiopatică cronică. Aprobarea linaclotidei este limitată la tratamentul adulților; medicamentul nu trebuie utilizat la copii și adolescenți sau la pacienții cu vârsta mai mică de 17,10
Linaclotida este singurul agonist guanilat ciclază-c aprobat de FDA (GC-C) care acționează local în tractul intestinal. În plus, linaclotida este prima nouă opțiune de tratament aprobată de FDA pentru adulții cu constipație în 6 ani.
mecanismul de acțiune
Se crede că Linaclotida își exercită efectele prin intermediul a 2 mecanisme. Medicamentul se leagă de receptorul GC-C din epiteliul intestinal. Activarea GC – C conduce la creșterea secreției de lichid intestinal și apoi la tranzitul prin tractul intestinal, precum și la reducerea durerii viscerale, care este mediată de activitatea redusă a nervilor senzoriali care sunt implicați în percepția durerii.5
dozare
capsula orală linaclotidă administrată o dată pe zi s-a dovedit a atenua durerea și constipația asociate cu IBS asociate cu constipația și scaunele dure observate la pacienții cu constipație idiopatică cronică. Dozele recomandate sunt 290 mcg pentru IBS cu constipație și 145 mcg pentru pacienții cu constipație idiopatică cronică.11 Linaclotida trebuie înghițită întreagă o dată pe zi, pe stomacul gol, conform prescripției.11
date din studiile clinice cu Linaclotidă
studii clinice randomizate, controlate cu placebo, cu un total de peste 2800 de adulți, au demonstrat că linaclotida a atenuat durerea abdominală la pacienții cu IBS predominant constipație și a îmbunătățit frecvența mișcărilor intestinale la acești pacienți, precum și la pacienții cu constipație idiopatică cronică.11
studiile 1 și 2: IBS cu constipație
două studii dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, multicentrice au stabilit eficacitatea linaclotidei pentru gestionarea simptomelor IBS cu constipație. Studiul 1 și studiul 2 au înrolat 800 și, respectiv, 804 pacienți, care au îndeplinit criteriile Rome II pentru IBS și i-au randomizat la tratament cu linaclotidă 290 mcg sau placebo o dată pe zi.11
ambele studii au avut modele identice în primele 12 săptămâni; după aceea, studiul 1 a inclus o perioadă de așteptare randomizată de 4 săptămâni, iar studiul 2 a continuat tratamentul dublu-orb timp de 14 săptămâni suplimentare, pentru un total de 26 de săptămâni.
eficacitatea s-a bazat pe analizele de răspuns și pe modificarea față de momentul inițial, pe baza jurnalelor individuale ale pacienților. Punctele finale de eficacitate au inclus analiza răspunsului pentru cel puțin 9 din primele 12 săptămâni de tratament sau cel puțin 6 din primele 12 săptămâni de tratament (Tabelul 1). Ambele puncte finale, care au fost complexe, au necesitat o reducere de cel puțin 30% față de valoarea inițială a durerii abdominale medii și o creștere a mișcărilor intestinale spontane complete. Pentru toate punctele finale de eficacitate, procentul de pacienți care au răspuns la linaclotidă 290 mcg a fost statistic superior placebo.
în studiul clinic 1, 12,1% din grupul cu linaclotidă și 5.1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au atins punctul final principal al răspunsului combinat—durerea abdominală și răspunsul complet spontan la mișcarea intestinului timp de cel puțin 9 din 12 săptămâni. În studiul 2, procentele au fost de 12,7% și, respectiv, 3,0% pentru răspuns timp de cel puțin 9 din 12 săptămâni. Pentru ratele de răspuns la eficacitate în cel puțin 6 din 12 săptămâni, în Studiul 1, ratele combinate de răspuns au fost de 33,6% în grupul tratat cu linaclotidă și de 21,0% pentru placebo. În studiul 2, 33,7% și, respectiv, 13,9% au răspuns în cel puțin 6 din 12 săptămâni.11
în fiecare studiu, durerea abdominală și frecvența completă a mișcărilor intestinale spontane s-au îmbunătățit în primele 12 săptămâni de tratament. Utilizarea linaclotidei a început să arate o îmbunătățire distinctă a durerii abdominale comparativ cu placebo în prima săptămână de tratament. Efectele maxime ale linaclotidei au fost observate în săptămânile 6-9 și s-au menținut până la încheierea studiilor. La 12 săptămâni, conform unei scale de durere de 11 puncte, diferența medie dintre linaclotidă și placebo a fost de 1 punct în ambele studii. În prima săptămână de tratament s-a observat un efect benefic asupra tranzitului intestinal spontan complet, iar modificarea față de valoarea inițială a frecvenței tranzitului intestinal spontan complet în săptămâna 12 a fost o diferență între linaclotidă și placebo de aproximativ 1, 5 tranzitului intestinal spontan complet săptămânal în ambele studii.
în Studiul 1, în timpul perioadei de așteptare randomizate de 4 săptămâni, pacienții tratați cu linaclotidă care au fost apoi re-randomizați la placebo au prezentat o revenire a severității durerii abdominale și a mișcării intestinale spontane complete la nivelurile inițiale. În schimb, pacienții din brațul placebo care au fost rerandomizați la linaclotidă au prezentat o creștere a frecvenței complete a mișcărilor intestinale spontane și un nivel similar al durerii abdominale cu cel observat la pacienții care au fost randomizați la linaclotidă în timpul perioadei de tratament.
studiile 3 și 4: constipație idiopatică cronică
două studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, multicentrice au stabilit eficacitatea linaclotidei la adulții cu constipație idiopatică cronică. Studiile 3 și 4 au înrolat 642 și, respectiv, 630 de pacienți și i-au randomizat la tratament cu linaclotidă 145 mcg, linaclotidă 290 mcg sau la placebo, toate o dată pe zi.10 toți pacienții au îndeplinit criteriile Rome II modificate pentru constipația funcțională. Pacienții cu IBS cu constipație și cei cu impactare fecală care necesită tratament de urgență au fost excluși din studiile 3 și 4.11
studiile 3 și 4 au avut modele identice. Trial 3 a inclus, de asemenea, o perioadă suplimentară de așteptare de 4 săptămâni. Ca și în studiile 1 și 2, eficacitatea s-a bazat pe analizele globale ale respondenților și pe modificarea față de punctele finale inițiale, conform jurnalelor zilnice ale pacienților. Doza mai mare (adică 290 mcg) de linaclotidă nu a oferit niciun beneficiu față de doza zilnică de 145 mcg în aceste studii, astfel încât doza zilnică de 145 mcg a fost considerată doza adecvată și recomandată.
în ambele studii, proporția pacienților care au răspuns la linaclotidă cu o mișcare intestinală spontană completă a fost semnificativ mai mare cu doza recomandată de linaclotidă decât cu placebo. Criteriile pentru răspunsul global au fost cel puțin 3 mișcări intestinale spontane complete și o creștere de cel puțin 1 mișcări intestinale spontane complete față de momentul inițial timp de 9 din 12 săptămâni (Tabelul 2).
evenimente Adverse și precauții
Linaclotida nu trebuie utilizată la copiii cu vârsta sub 17 ani sau la pacienții cu obstrucție cunoscută sau suspectată a tractului gastro-intestinal.11
datele cumulate din studiile 1, 2, 3 și 4 arată că diareea a fost cel mai frecvent eveniment advers legat de linaclotidă. Diareea severă a apărut la 2% dintre pacienții tratați cu linaclotidă în aceste studii clinice, cu o incidență similară la pacienții cu IBS cu constipație și la cei cu constipație idiopatică cronică (Tabelul 3).11
în studiile pivot combinate ale IBS cu constipație, diareea a fost raportată la 20% dintre pacienții cărora li s-a administrat linaclotidă și la 3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Diareea severă a fost raportată la 2% și, respectiv, 1% dintre pacienți. Întreruperile tratamentului legate de diaree au apărut la 5% dintre cei randomizați la linaclotidă comparativ cu <1% din grupul placebo.
în studiile cumulate privind constipația cronică idiopatică, diareea a fost cel mai frecvent raportat eveniment advers la pacienții tratați cu linaclotidă (16% față de 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo). Diareea severă a fost raportată la 2% și, respectiv, mai puțin de 1%. Întreruperile tratamentului legate de diaree au fost raportate la 5% și, respectiv, mai puțin de 1%.11
concluzie
constipatia asociata cu IBS sau constipatia cronica idiopatica afecteaza milioane de oameni si poate fi dificil de tratat. Linaclotida este primul medicament oral aprobat de FDA în ultimii 6 ani pentru tratamentul pacienților cu IBS asociat cu constipație sau pentru cei cu constipație idiopatică cronică. Această aprobare adaugă o nouă opțiune de tratament pentru aceste 2 populații de pacienți, prin reducerea durerii abdominale care este asociată cu constipația idiopatică cronică și îmbunătățirea mișcărilor intestinale spontane complete la ambele grupuri de pacienți.
- Drossman da, Li Z, Toner bb și colab.tulburări intestinale funcționale. O comparație multicentrică a stării de sănătate și a dezvoltării indicelui de severitate a bolii. Dig Dis Sci. 1995;40:986-995.
- Sweeney M. diagnosticul și tratamentul constipației. Îngrijire La Domiciliu Provid. 1997;2:250-255.
- Johanson JF. Revizuirea opțiunilor de tratament pentru constipația cronică. MedGenMed. 2007;9:25.
- Harris LA. Prevalența și ramificațiile constipației cronice. Interfață De Îngrijire Manag. 2005;18:23-30.
- Quigley EMM, Tack J, Chey WD, și colab. Studii clinice randomizate: studii de fază 3 cu linaclotidă în analiza PRESPECIFICATĂ IBS—C-A pe baza criteriilor finale specificate de Agenția Europeană a medicamentului. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:49-61.
- Longstreth GF, Wilson a, Knight K, și colab. Sindromul intestinului iritabil, utilizarea asistenței medicale și costurile: o perspectivă de îngrijire gestionată de SUA. Am J Gastroenterol. 2003;98:600-607.
- Longstreth GF, Thomson WG, Chey WD și colab. Tulburări intestinale funcționale. Gastroenterologie. 2006;130:1480-1491. .
- Wald A, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, și colab. Un studiu multinațional al prevalenței și modelelor de utilizare laxativă în rândul adulților cu constipație auto-definită. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:917-930.
- Ford AC, Suares NC. Efectul laxativelor și terapiilor farmacologice în constipația idiopatică cronică: revizuire sistematică și meta-analiză. Gut. 2011;60:209-218.
- US Food and Drug Administration. FDA aprobă Linzess. www.fda.gov/news evenimente / redacție/pressannouncements / ucm317505.htm. Accesat La 12 Decembrie 2012.
- Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; August 2012.