Virusul Zika și malformațiile congenitale-revizuirea dovezilor de cauzalitate

Tabelul 1. Tabelul 1. Criteriile lui Shepard pentru dovada Teratogenității la om, aplicate relației dintre infecția cu virusul Zika și microcefalie și alte anomalii ale creierului.în 1994, Thomas Shepard, un pionier în domeniul teratologiei, a propus un set de șapte criterii pentru „dovada” teratogenității umane (Tabelul 1) care încorporează ambele abordări.9 aceste criterii au fost un amalgam de criterii dezvoltate de alți teratologi și ghidate de metode care au fost utilizate pentru identificarea teratogenilor anteriori. Aceste criterii au fost utilizate pentru a ghida discuțiile despre cauzalitate în litigiile legate de teratologie30 și pentru a evalua alți potențiali teratogeni.10 am folosit criteriile lui Shepard9 ca cadru pentru a evalua dacă dovezile disponibile în prezent susțin ipoteza că infecția cu virusul Zika prenatal este o cauză a microcefaliei și a altor anomalii ale creierului (Tabelul 1).

conform acestor criterii, cauzalitatea este stabilită atunci când sunt îndeplinite fie criteriile 1, 3 și 4 (expunere rară–abordare cu defecte rare), fie criteriile 1, 2 și 3 (abordare epidemiologică). Primul criteriu afirmă că o expunere dovedită la un agent trebuie să aibă loc într-un moment critic în timpul dezvoltării prenatale. Microcefalia severă și alte anomalii ale creierului care au fost observate la mulți sugari sunt în concordanță cu o infecție care apare în primul sau începutul celui de-al doilea trimestru de sarcină. Mai multe rapoarte de caz și studii au arătat că femeile care au avut fetuși sau sugari cu anomalii congenitale ale creierului despre care se credea, pe baza simptomelor mamei sau a confirmării de laborator, că se datorează infecției cu virusul Zika au fost infectate în primul sau începutul celui de-al doilea trimestru de sarcină, determinat fie în funcție de momentul simptomelor, fie în funcție de momentul călătoriei într-o zonă în care virusul Zika este endemic.14-20 o analiză a momentului transmiterii virusului Zika confirmat de laborator în anumite state din Brazilia și a creșterii cazurilor de microcefalie a identificat primul trimestru ca perioadă critică de timp pentru infecție.1 infecțiile cu virusul Zika care apar mai târziu în timpul sarcinii au fost asociate cu o creștere intrauterină slabă, moarte fetală sau, în unele sarcini, defecte ale imagisticii prenatale care nu au fost încă confirmate postnatal, deoarece sarcinile sunt în desfășurare.14 concluzionăm că primul criteriu al lui Shepard a fost îndeplinit.al doilea criteriu al lui Shepard cere ca două studii epidemiologice de înaltă calitate să sprijine Asociația. Deși datele ecologice nu se califică neapărat ca un studiu epidemiologic, datele din Brazilia privind asocierea temporală și geografică dintre infecția cu virusul Zika și apariția ulterioară a sugarilor cu microcefalie congenitală sunt convingătoare.1,31,32 două studii epidemiologice oferă, de asemenea, sprijin.2,14 într-un studiu realizat în timpul focarului din Brazilia, 88 de femei însărcinate care au avut un debut de erupție cutanată în ultimele 5 zile au fost testate pentru ARN-ul virusului Zika. Dintre cele 72 de femei care au avut teste pozitive, 42 au fost supuse ultrasonografiei prenatale, iar anomaliile fetale au fost observate la 12 (29%); niciuna dintre cele 16 femei cu teste negative nu a avut anomalii fetale. Anomaliile care au fost observate la ecografie au variat foarte mult, iar unele descoperiri nu aveau confirmare postnatală, deoarece sarcinile erau în desfășurare.14

o analiză retrospectivă după izbucnirea 2013-2014 a bolii virusului Zika în Polinezia franceză a identificat opt cazuri de microcefalie; autorii au folosit date serologice și statistice și modelare matematică pentru a estima că 1% dintre fetușii și nou — născuții care s-au născut din mame care au fost infectate cu virusul Zika în primul trimestru au avut microcefalie2-o prevalență care a fost de aproximativ 50 de ori mai mare decât prevalența inițială estimată. Cu toate acestea, această estimare s-a bazat pe un număr mic, intervalele de încredere au fost largi și riscul altor rezultate adverse (de exemplu, alte anomalii cerebrale) nu a fost evaluat.2 deși aceste studii oferă dovezi importante în sprijinul unei relații cauzale între virusul Zika și microcefalie și alte anomalii ale creierului, ambele au limitări, după cum au remarcat autorii lor, cum ar fi lipsa controlului pentru factorii confuzi și un număr relativ mic de cazuri și, prin urmare, nu îndeplinesc criteriile stricte stabilite de Shepard. Astfel, concluzionăm că al doilea criteriu al lui Shepard nu a fost încă îndeplinit.

al treilea criteriu, delimitarea atentă a cazurilor clinice cu constatarea unui defect sau sindrom specific, pare să fie îndeplinită. Teratogeni anterioare au cauzat malformații congenitale specifice sau sindroame, mai degrabă decât o gamă largă de defecte congenitale.33 mulți fetuși și sugari cu presupusă infecție congenitală cu virusul Zika au avut un model tipic, inclusiv microcefalie severă, calcificări intracraniene și alte anomalii ale creierului, uneori însoțite de constatări oculare, piele redundantă a scalpului, artrogripoză și clubfoot15, 20-23; astfel de constatări i-au determinat pe autori să folosească termenul „sindrom Zika congenital”.”22,34,35 pe baza detaliilor clinice dintr-un număr limitat de cazuri, unii sugari cu presupusă infecție congenitală cu virusul Zika au avut caracteristici care au fost în concordanță cu secvența de perturbare a creierului fetal,24 un fenotip care implică creierul care se caracterizează prin microcefalie severă, suturi craniene suprapuse, os occipital proeminent, piele redundantă a scalpului și afectare neurologică considerabilă.20,22 de exemplu,11 din 35 de sugari (31%) cu microcefalie ale căror cazuri au fost raportate la un registru al Ministerului Sănătății din Brazilia au avut pielea excesivă și redundantă a scalpului, 20 o constatare care nu este văzută de obicei în alte forme de microcefalie.36 aceste descoperiri sugerează o întrerupere a creșterii cerebrale, dar nu și în cea a pielii scalpului, după o leziune (de exemplu, infecție virală, hipertermie sau perturbare vasculară) care a avut loc după formarea inițială a structurilor creierului, urmată de prăbușirea parțială a craniului. Secvența de întrerupere a creierului fetal este rară; doar 20 de cazuri au fost identificate într-o revizuire a literaturii în 2001.24

al patrulea criteriu al lui Shepard se referă la asocierea dintre o expunere rară și un defect rar; concluzionăm că și acest criteriu a fost îndeplinit. Conceptul din spatele acestui criteriu este că un defect rar care apare după o expunere rară în timpul sarcinii implică cauzalitate din cauza improbabilității celor două evenimente rare care apar împreună.10 microcefalia este un defect rar care se estimează că apare la 6 sugari la 10.000 de sugari născuți în Statele Unite.25 virusul Zika nu ar fi o expunere rară în rândul femeilor care trăiesc în Brazilia în timpul focarului de virus Zika. Cu toate acestea, rapoartele privind rezultatele adverse ale nașterii în rândul călătorilor care au petrecut doar o perioadă limitată de timp într-o zonă în care există o transmitere activă a virusului Zika sunt în concordanță cu faptul că virusul Zika este o expunere rară.16,18,19

un raport recent este ilustrativ: o femeie însărcinată a călătorit timp de 7 zile în Mexic, Guatemala și Belize în timpul celei de-a 11-a săptămâni de gestație și a avut un test pozitiv pentru anticorpii imunoglobulinei M (IgM) din virusul Zika 4 săptămâni mai târziu. La ultrasonografia fetală și imagistica prin rezonanță magnetică efectuate la 19 până la 20 de săptămâni de gestație, au fost diagnosticate anomalii cerebrale severe la făt, iar sarcina a fost întreruptă la 21 de săptămâni de gestație. Microcefalia nu era prezentă la momentul întreruperii sarcinii, dar circumferința capului scăzuse de la percentila 47 la 16 săptămâni de gestație la percentila 24 la 20 de săptămâni de gestație (o constatare care este în concordanță cu momentul diminuării dimensiunilor capului în cazurile anterioare),14 ceea ce sugerează că microcefalia s-ar fi dezvoltat la făt dacă sarcina ar fi continuat.16 la această femeie, virusul Zika ar fi considerat o expunere rară, iar fătul ei a avut un rezultat rar.ultimele trei criterii sunt utile dacă sunt prezente, dar nu sunt considerate esențiale. Al cincilea criteriu, necesitatea unui model animal care să arate teratogenitate, nu a fost îndeplinit. Deși modelele animale au arătat că virusul Zika este neurotrop,27,28 nu au fost publicate studii care au testat teratogenitatea pe un model animal, deși studiile sunt în curs de desfășurare. Al șaselea criteriu, că asocierea ar trebui să aibă sens biologic, este îndeplinit în mod clar aici. Alte infecții virale au avut efecte similare (microcefalie și probleme oculare).24,26 în plus,dovezile patologice susțin această asociere: ARN-ul virusului Zika a fost observat în celulele mononucleare deteriorate (probabil celule gliale și neuroni) în creierul nou-născuților cu microcefalie, 17 și virusul pare a fi neurotrop.17,19 virusul Zika viu a fost cultivat din creierul unui făt cu anomalii cerebrale severe după infecția maternă la 11 săptămâni de gestație.16 mai mult, Virusul Zika infectează eficient celulele progenitoare neuronale și produce moartea celulelor și creșterea anormală, oferind astfel un posibil mecanism pentru microcefalie.29 al șaptelea criteriu, dovada într-un sistem experimental că agentul acționează în stare nealterată, vizează medicamente sau expuneri chimice și nu se aplică agenților infecțioși. Astfel, având în vedere criteriile lui Shepard ca cadru, criteriile 1, 3 și 4 au fost îndeplinite — dovezi care sunt considerate suficiente pentru a identifica un agent ca teratogen.