Scopolamin
IX Example # 4 Scopolamin Challenge for Evaluation of Cognition
Scopolamin ist ein Medikament zur Behandlung von Reisekrankheit und postoperativer Übelkeit und Erbrechen. Belladona oder tödliche Nachtschattenpflanze enthält das Topanalkaloid Scopolamin, das als kompetitiver Antagonist an den muskarinischen cholinergen Rezeptoren wirkt. Obwohl es allgemein als unspezifischer Antagonist angesehen wird, weist es eine Spezifität für die M1- und möglicherweise M5-Muskarinsubtypen auf (Klinkenberg & Blokland, 2010). Darüber hinaus besteht eine mögliche Beteiligung von NMDA-Rezeptormechanismen, insbesondere im dorsalen Hippocampus (Chakpai et al., 2012). Die Verabreichung von Scopolamin führt zu Defiziten bei Tests des visuellen Erkennungsgedächtnisses, der visuospatialen Praxis, des verbalen Rückrufs, des visuospatialen Rückrufs, der psychomotorischen Geschwindigkeit und der visuoperzeptuellen Funktion (siehe Übersichten: More, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).
Scopolamin ist bekannt für seine Fähigkeit, Gedächtnisstörungen zu induzieren, die eine gewisse Gesichtsgültigkeit für das normale Altern haben (d. H. nachahmen). Es ist eine Standardreferenzverbindung zur Induktion von alters- und demenzbedingten Defiziten bei gesunden jungen und gesunden älteren Menschen sowie in Tiermodellen für abnormale Kognition und Alterung. Die durch Scopolamin induzierte Amnesie ahmt den Gedächtnisverlust von Demenz nach (Flood & Cherkin, 1986). Die Hypothese der altersbedingten Abnahme der Kognition und die Beteiligung von cholinergen Störungen basieren auf den vielen Studien mit Scopolamin als pharmakologisches Instrument. Scopolamin wird ausgiebig verwendet, um die Rolle des cholinergen Mechanismus in Tiermodellen von Demenz zu bewerten und ist ein Standardmodell für die Bewertung neuartiger Arzneimittelbehandlungen für die Alzheimer-Krankheit, an denen cholinerge Mechanismen beteiligt sein sollen.
Die Rolle von Acetylcholin beim Lernen und Gedächtnis wurde von Hasselmo (2006) zusammengefasst. Acetylcholin ist der Schlüssel in Hippocampus Rolle der Verschiebung zwischen Codierung und Abrufen von Speicher. Hohes Acetylcholin würde den Erwerb neuer Informationen fördern, und niedriges Acetylcholin ermöglicht das Abrufen zuvor gespeicherter Erinnerungen. Die Hypothese sagt voraus, dass niedriges Acetylcholin die Kodierung und die Konsolidierung beeinträchtigt und das Abrufen wird durch hohes Acetylcholin beeinträchtigt. Scopolamin, ein cholinerger Antagonist, beeinträchtigt überwiegend den Erwerb und kann sogar die Konsolidierung erleichtern und wird voraussichtlich die Kodierung beeinträchtigen (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Die Hauptwirkung von Scopolamin scheint auf das verbale Gedächtnis und möglicherweise Aufmerksamkeitsprozesse zu liegen, obwohl es unterschiedliche Berichte über die Aufmerksamkeit gibt. Rusted und Warburton (1988) berichteten in einem gut zitierten Papier, dass die Scopolamin-induzierten Leistungsdefizite auf Komponenten des Arbeitsgedächtnisses, der Problemlösung und der Aufgaben mit visueller Verarbeitung beschränkt sind. Die Verabreichung von Scopolamin an gesunde ältere Menschen zeigt auch Defizite bei der exekutiven Problemlösung und im Arbeitsgedächtnis (Laczó et al., 2016).
Der Wert der Scopolamin-Herausforderung beim Menschen als translationales Werkzeug für die Kognition in der Arzneimittelentwicklung hängt stark von den PD-Antwortmessungen ab. Es gibt eine Reihe von neuropsychologischen Testbatterien, die sich auf spezifische kognitive Anomalien konzentrieren, und diese haben jeweils ihren Validierungsgrad und ihre Benutzerfreundlichkeit in einer EM-klinischen Studienumgebung. Computergestützte Tests, im Gegensatz zu „Bleistift und Papier“, wurden weitgehend von frühen klinischen Phaseneinheiten übernommen. Computergestützte Tests ermöglichen es dem Studienpersonal, kleine fokussierte klinische Studien mit wiederholten Messungen nach der Dosis effizient durchzuführen. Darüber hinaus haben die Anbieter dieser Tests krankheitsspezifische Panels entwickelt, von denen behauptet wird, dass sie empfindlich auf krankheitsspezifische Anomalien reagieren. Der Validierungsgrad variiert, und der Designer klinischer Studien muss sich seiner individuellen Stärken und Schwächen bewusst sein.Die Cambridge Neuropsychological Test Battery (CANTAB) hat ein System zur Messung der Kognition entwickelt, das auf der Translation zwischen Tiermodellen (Nagetier und Maus) und Menschen basiert. Das Stimulationsobjekt erscheint auf einem Touchscreen-Monitor, sodass das Tier oder der Mensch auswählen kann. Die paarweise assoziierte Lernaufgabe (PAL) ist speziell auf die Alzheimer-Krankheit ausgerichtet, bei der ein Defizit im visuellen Gedächtnis und neues Lernen mit Ursprung im Hippocampus besteht (Bartko et al., 2011). Es wird berichtet, dass der PAL-Test es Klinikern ermöglicht, die Umwandlung einer leichten kognitiven Beeinträchtigung in die Alzheimer-Krankheit zu identifizieren und vorherzusagen (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson et al., 2001). PAL wurde mit Scopolamin bei gesunden erwachsenen Menschen angewendet, wobei Unterschiede in der Qualität der Beeinträchtigung im Vergleich zu Diazepam und Demenz auftraten (Robbins et al., 1997).CogState Clinical Trials hat auch eine computergesteuerte Testbatterie entwickelt, die auf die Indikation von Krankheiten zugeschnitten ist. Bei der Alzheimer-Krankheit besteht die neuropsychologische Batterie aus der Auswertung des verbalen Gedächtnisses internationaler Einkaufslistentest (Lim et al., 2009), visuelles Gedächtnis Arbeitsgedächtnis, Mustertrennung (Maruff et al., 2013) und Visual Paired Associate Learning (Rentz et al., 2011).Schließlich verfügt das Cognitive Drug Research System (CDR) über ein computergestütztes Testsystem, das auf Auffälligkeiten in der Aufmerksamkeit ausgerichtet ist, einschließlich Tests der einfachen Reaktionszeit, der Wahlreaktionszeit (und der stelligen Wachsamkeit), des Arbeitsgedächtnisses (numerisch und räumlich), des episodischen Gedächtnisses (sofortiger und verzögerter Worterinnerung) und der Bilderkennung (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).Das Scopolamin-Challenge-Modell beim Menschen wurde bei gesunden jungen Erwachsenen und gesunden älteren Menschen mit normaler Kognition verwendet, um Grundkenntnisse über Gehirnstrukturen und cholinerge Beteiligung an Gedächtnis und Altern zu erlangen. Das Modell wurde verwendet, um neuartige gedächtnissteigernde Medikamente zu bewerten. Im Rahmen der Auswertung ist es typisch, die Scopolamin-induzierte Amnesie mit einem Acetylcholinesterase-Inhibitor wie Donepezil umzukehren, um die Rolle der cholinergen Blockade nachzuweisen (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).
Zusätzlich zu neuropsychologischen Reaktionen werden bildgebende Untersuchungen des Gehirns unter Verwendung von fMRT mit Scopolamin durchgeführt, um die Regionen der Gehirnaktivierung, die mit Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis zusammenhängen, besser zu verstehen (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Diese Tests können auch translatorisch verwendet werden, indem sie mit Tierversuchen verglichen werden, um die Rolle des cholinergen Antriebs bei Alterung, Gedächtnis und Verhalten zu verstehen.
Die Gedächtnisaufgaben und Endpunkte variieren zwischen den Labors ebenso wie die Verabreichung von Scopolamin. In einer der ursprünglich veröffentlichten Arbeiten wurden gesunden Jungen (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) und gesunden älteren Erwachsenen (Sunderland et al., 1986). Rusted und Warburton (1988) verabreichten 0,6 mg subkutan gemäß ihrem gut zitierten Papier. Im Allgemeinen wird der Gedächtnistest bis zu 2 Stunden nach der Dosis wiederholt, obwohl die Beeinträchtigung bei diesem Modell bis zu 7 Stunden anhalten kann. Robbins et al. (1997) und Fredrickson et al. (2008) konstruierten eine Dosis-Wirkungs-Beziehung mit Scopolamin im Bereich von 0,2 bis 0,6 mg, die subkutan an gepaarten assoziierten bzw. In: Snyder et al. (2014) verabreichten gesunden älteren Erwachsenen, die Risikofaktoren für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit hatten, eine niedrige Dosis von 0,2 mg subkutan und maßen abnormale Reaktionen der Exekutivfunktion unter Verwendung des Groton-Labyrinths. Diese Dosis induzierte eine Beeinträchtigung der exekutiven Funktion und des Arbeitsgedächtnisses für nur 5 h, verglichen mit höheren Dosen, die eine Gedächtnisstörung für bis zu 9 h verursachen. Außerdem konnten sie die Beeinträchtigung mit 5 mg Donepezil umkehren.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Scopolamin-Challenge-Modell beim Menschen ein wertvolles Werkzeug für translationale Wissenschaftler ist, die sich auf die Untersuchung von Gedächtnis, Lernen und Beteiligung des zentralen cholinergen Systems konzentrieren. Verhaltenstests bieten eine Homologie in Tier- und Humanmodellen der Kognition, die die Konstruktvalidität der Tiermodelle unterstützt. Cholinerge Agonisten und Antagonisten können beim Menschen zuverlässig getestet werden, um PK / PD-Unterschiede bei verschiedenen Spezies zu bewerten, was eine vergleichende Bewertung von prokognitiven Arzneimitteln ermöglicht. Dosierungen für zukünftige Phase-2-Studien können aus Vergleichen mit bekannten cholinergen pharmakologischen Sonden und Arzneimittelkomparatoren abgeleitet werden. Die Alzheimer-Krankheit ist durch einen Verlust des cholinergen Tonus gekennzeichnet, der den kognitiven Status beeinflusst (Whitehouse, 1986). Daher kann das Scopolamin-Challenge-Modell beim Menschen als Modell für präklinische Demenz verwendet werden, d. h. für ältere Patienten, bei denen das Risiko besteht, an Demenz zu erkranken. Das Scopolamin-Herausforderungsmodell hat, ähnlich wie andere pharmakologische Herausforderungen, einen Wert für seine Fähigkeit, die Pharmakodynamik neuer Verbindungen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zu charakterisieren, wenn die Wege cholinerge Reaktionen beinhalten. Es gibt eine robuste Publikationsgeschichte von etwa 30 Jahren; Es gibt jedoch immer noch einige Unterschiede zwischen Laboratorien, hauptsächlich bei der Verabreichung von Scopolamin und der Wahl der verhaltensneuropsychologischen Tests. Vielleicht kann die Verwendung von Neuroimaging bei der Validierung helfen, indem objektive Messungen der Gehirnaktivierung durchgeführt werden. Schließlich sollte das Scopolamin-Modell nicht als Prädiktor für die Wirksamkeit verwendet werden, es sei denn, der Wirkmechanismus der Verbindung beruht hauptsächlich auf der Modulation des cholinergen Tons (z. B. cholinerger Agonist).