Selbstbegrenzte fokale Epilepsien im Kindesalter

Gutartige fokale Epilepsien im Kindesalter oder selbstbegrenzte fokale Epilepsien machen etwa ein Fünftel aller Epilepsien bei Kindern und Jugendlichen aus.1 Diese Syndrome sind gekennzeichnet durch Erkrankungsalter, spezifische Semiologie, genetische Prädisposition, charakteristische EEG-Morphologie, Ansprechen auf Antiepileptika und Prognose (Tabelle). Im EEG manifestieren sich diese Anfälle als fokale epileptiforme Störungen ohne Anzeichen kortikaler struktureller Anomalien. Dies steht im Gegensatz zu fokalen Epilepsien bei Erwachsenen, bei denen die Wahrscheinlichkeit, MRT-Läsionen zu finden, höher ist und Anfälle häufiger auf eine medizinische Behandlung ansprechen.2

Dieser Artikel behandelt benigne Epilepsie im Kindesalter mit zentrotemporalen Spikes (BECTS); benigne okzipitale Epilepsie (BOE), unterteilt in früh einsetzende benigne okzipitale Epilepsie im Kindesalter (Panayiotopoulos-Typ) und spät einsetzende okzipitale Epilepsie im Kindesalter (Gastaut-Typ), Landau-Kleffner-Syndrom (LKS) und epileptische Enzephalopathie mit kontinuierlichen Spike-and-Waves im Schlaf (CSWS). Der Fokus liegt auf den jüngsten Fortschritten, die ein besseres Verständnis der Ätiologie, der klinischen und EEG-Befunde sowie des Managements von Patienten für diese Epilepsien ermöglichen.

Benigne Epilepsie mit zentrotemporalen Spikes

Früher als Rolandische Epilepsie bekannt, die sich auf einen mutmaßlichen Fokus am zentralen Sulcus von Rolando in der Großhirnrinde bezeichnet1, ist BECTS eine benigne Epilepsie mit zentrotemporalen Spikes (Fallstudie 1). 3 BECTS macht 15% bis 25% aller Epilepsien im Kindesalter aus und ist die häufigste idiopathische Epilepsie im Kindesalter, die bei Kindern mit normalem Intellekt mit einem Erkrankungsalter zwischen 3 und 13 Jahren auftritt, die höchste Inzidenz des Auftretens bei 7 bis 8 Jahren und Auflösung im Alter von 16 Jahren. Eine Dominanz wurde bei Jungen beobachtet.4

Ätiologie

Die Genetik von BECTS ist immer noch nicht klar verstanden. Die charakteristischen centrotemporalen scharfen Wellen treten häufig bei Kindern mit BECTS auf, sind jedoch nicht ausschließlich BECTS und treten bei komplexeren Epilepsiesyndromen auf (z. B. LKS, epileptische Enzephalopathie mit CSWS, atypische benigne partielle Epilepsie und Autismus-Spektrum-Störungen). Die klinische Genetik von BECTS wird oft mit der Genetik des zentrotemporalen Spike-Merkmals verwechselt. Obwohl centrotemporale Spikes für die Diagnose von BECTS notwendig sind, ist die Genetik von centrotemporalen Spikes nicht die gleiche wie die für BECTS

Mehrere Forscher haben ein autosomal dominantes Vererbungsmuster mit altersspezifischer Vererbung vorgeschlagen, aber die meisten Kinder mit diesen EEG-Merkmalen erleben nie klinische Anfälle, was darauf hindeutet, dass die Entwicklung von BECTS von anderen genetischen und Umweltfaktoren abhängt.5 Forscher haben nicht genau herausgefunden, wie das Gen BECTS produziert. Obwohl mehrere Gene in einigen Familien einschließlich BDNF, ELP4 und GRIN2A beteiligt sind, zeigt die Mehrheit der Kinder mit BECTS keine Verbindung zu einem identifizierten Gen.5 Einige Studien haben positive Hinweise auf eine Verknüpfung auf Band 14 des langen Arms von Chromosom 15 (15q14) gefunden, und entweder das Gen, das für die AChRa-7-Untereinheit kodiert, oder ein anderes eng verknüpftes Gen kann für einige, aber nicht alle Fälle von BECTS verantwortlich sein. Insgesamt deutet alles darauf hin, dass BECTS genetisch heterogen ist.6

Klinische und EEG-Merkmale

Der erste Anfall ist typischerweise ein generalisierter tonisch-klonischer Anfall während des Schlafes. Bei BECTS stammt der Anfallsfokus aus dem unteren Teil der perirolandischen Region in der oberen Sylvian Bank.1 Das Bewusstsein ist anfangs meist unbeeinträchtigt. Ungefähr 15% der Kinder mit BECTS haben Anfälle sowohl im Schlaf als auch im Wachzustand, während 20% bis 30% der Kinder mit BECTS nur im Wachzustand Anfälle haben.4

Eine angemessene Anfallsemiologie ist entscheidend für eine korrekte Diagnose. Die klassischen Merkmale umfassen das untere Gesicht einseitig mit Parästhesien der Zunge, Lippen, Zahnfleisch und Wange; klonische oder tonische Aktivität von Gesicht, Lippen und Zunge; Dysarthrie; und Sabbern.1 Sehr kleine Kinder mit BECTS können auch Hemikonvulsionen anstelle des typischen Gesichtsanfalls aufweisen.6 Das Fortschreiten zu Hemikonvulsionen tritt bei etwa 50% der Kinder mit BECTS auf; Diesen kann eine postiktale Todd-Hemiparese folgen.1 Die Hemiparese von Todd ist eine postiktale Lähmung, am häufigsten eines Arms, von der berichtet wird, dass sie bei 7% bis 16% der Kinder mit BECTS auftritt, was auf einen fokalen Beginn bei Patienten mit einem scheinbar generalisierten Anfall hindeutet.7

Bei den meisten Kindern mit BECTS dauern Anfälle von einigen Sekunden bis zu mehreren Minuten; Einige Kinder weisen atypische Merkmale auf, darunter Status epilepticus, Entwicklungsverzögerung, nur tagsüber auftretende Anfälle, Schreien als Anfallskomponente und postiktale Todd-Hemiparese.8 Obwohl die meisten dieser Kinder letztendlich eine Remission ihrer Epilepsie haben, haben viele unterschiedliche kognitive Behinderungen.9

Bei typischen Patienten mit BECTS zeigt das interiktale EEG eine hohe Amplitude, scharfe und langsame Wellenkomplexe, einen charakteristischen horizontalen Dipol mit maximaler Negativität in zentrotemporalen Regionen und Positivität in frontalen Regionen, gefolgt von langsamen Wellen. Diese erfolgen bilateral und oft asynchron. Entladungen häufen sich häufig und werden bei Schläfrigkeit und nicht schneller Augenbewegung (NREM) verstärkt.10 Einzigartige Merkmale wie iktale Spike- und Wellenentladungen können eine Dipolumkehr zeigen, mit Elektropositivität im zentrotemporalen Bereich und Negativität im frontalen Bereich.

Behandlung und Prognose

Entscheidungen über den Beginn der Behandlung bei BECTS hängen davon ab, ob Kinder den natürlichen Krankheitsverlauf im Vergleich zur Wirksamkeit und den Risiken der Behandlung durchlaufen können. Leider sind die verfügbaren Daten über den natürlichen Verlauf von BECTS knapp. Kinder mit BECTS benötigen möglicherweise keine Antiepileptika (AEDs); wenn Anfälle häufig sind oder sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Tagesanfälle oder komorbide Zustände vorliegen, kann AEDs erforderlich sein.Zu den häufig verwendeten Medikamenten gehören Carbamazepin, Oxcarbazepin, Levetiracetam, Gabapentin, Topiramat und Lamotrigin (siehe Auswahl von Antiepileptika in dieser Ausgabe). Die Belege für die Validierung der Verwendung spezifischer Antiepileptika für BECTS sind trotz weit verbreiteter Unterschiede in der Praxis begrenzt.11

Traditionell wurde BECTS als gutartige Erkrankung ohne Langzeitfolgen angesehen. Langzeit-Follow-up-Studien bestätigten, dass mehr als 90% der Patienten im Alter von 12 Jahren eine Remission erreichen. Diese Prognose wurde auch für Patienten als günstig angesehen, deren Anfälle schwer zu kontrollieren sind, da Anfälle im Jugendalter fast immer spontan abklingen.11

Jüngste Studien haben nun gezeigt, dass Patienten mit BECTS eine Vielzahl kognitiver Störungen aufweisen können, darunter Sprachstörungen, Gedächtnisstörungen und auditive Verarbeitungsschwierigkeiten. Diese kognitiven Beeinträchtigungen sind nicht mit anfallsbedingten Faktoren wie Anfallshäufigkeit, Zeit seit dem letzten Anfall oder Lateralität des elektrischen Fokus verbunden.12 Einige Studien haben gezeigt, dass der vollständige IQ dieser Patienten im normalen Bereich liegt, aber bei sprachbezogenen Aufgaben, einigen Exekutivfunktionen, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, auditiven und verbalen Lernaufgaben sowie einer Vielzahl von Verhaltens- und emotionalen Schwierigkeiten wurden niedrigere Werte festgestellt.13 Daher wird der Begriff gutartig zunehmend in Frage gestellt, und die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) schlägt den Begriff selbstlimitiert und pharmakoresponsiv vor.14

Landau-Kleffner-Syndrom

Das Landau-Kleffner-Syndrom ist ein atypischer BECTS-Phänotyp mit erworbener epileptischer Aphasie, der sich typischerweise bei gesunden Kindern entwickelt, die akut oder progressiv die rezeptive und expressive Sprache mit dem Auftreten von paroxysmalen EEG-Veränderungen verlieren. Dieses Syndrom ist oft mit 2 anderen Symptomen verbunden: Verhaltensproblemen und epileptischen Anfällen. Das ILAE definiert dieses Syndrom als eine Störung im Kindesalter, bei der eine erworbene Aphasie, multifokale Spikes und Spike-and-Wave-Entladungen assoziiert sind. Das Erkrankungsalter liegt bei Kindern mit zuvor normaler kognitiver und sprachlicher Entwicklung zwischen 3 und 10 Jahren. Das Verhältnis von Mann zu Frau beträgt 2:1,15

Ätiologie

Die Ätiologie von LKS ist weitgehend unbekannt. Es wurden viele Hypothesen vorgeschlagen, darunter genetische Veranlagung, Autoimmunmechanismen, zerebrale Arteriitis, Toxoplasmose, Neurozystizerkose, niedriggradige Hirntumoren und demyelinisierende Erkrankungen.16 In neueren Studien wurde bei einem Patienten mit LKS eine de novo Missense-Mutation in GRIN2A identifiziert, und es wurde der Schluss gezogen, dass die Mutante die Aktivierung des N-Methyl-D-aspartat (NMDA) -Rezeptors verringerte, was darauf hindeutet, dass die NMDAR-Hypofunktion zur Pathogenese von LKS beitragen kann.16

Klinische und EEG-Merkmale

Kinder mit LKS weisen zunächst eine auditiv-verbale Agnosie in Form eines Verlusts der rezeptiven Sprache auf, in einem Stadium, in dem sich Eltern über Taubheit beschweren. Es folgen ein Verlust der Ausdruckssprache und Verhaltensstörungen.4

Die EEG-Befunde in LKS sind durch kontinuierliche diffuse langsame Spitzen und Wellen bei 1,5 bis 2,5 Hz gekennzeichnet, die in allen langsamen Schlafstadien auftreten. Dieses Muster wird als elektrischer Status epilepticus im Schlaf (ESES) bezeichnet und scheint eine Lateralisierung der epileptiformen Aktivität zu haben, die mit einer Sprachstörung korreliert.15 Die interiktalen epileptiformen Entladungen sind hauptsächlich in den temporoparietal-occipitalen Lappen lokalisiert.4

Behandlung und Prognose

Antiepileptika wie Valproat, Ethosuximid, Clonazepam oder Clobazam können die Anfälle kontrollieren (siehe Auswahl von Antiepileptika in dieser Ausgabe). Carbamazepin, Oxcarbazepin, Topiramat und Lamotrigin werden wegen bekannter Exazerbation epileptiformer Entladungen vermieden.4

Kortikosteroide wurden mit einer Verbesserung der Krankheitsentwicklung in Verbindung gebracht.15 Intravenöses Immunglobulin (IVIG) als Monotherapie hat in einigen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt.17 Wenn die Anfälle eines Patienten auf eine medizinische Behandlung nicht ansprechen, kann eine subpiale Transsektionsoperation wirksam sein.11

Die meisten Patienten mit LKS werden mit Antiepileptika anfallsfrei, und EEG-Anomalien und Anfallsepisoden nehmen ab, wenn die meisten Patienten das Alter von 15 Jahren erreichen.18 Die Prognose für Sprachstörungen kann dauerhafte Auswirkungen haben und von schwerer anhaltender Aphasie bis zur vollständigen Genesung im Erwachsenenalter reichen. Für Kinder mit LKS ist es von Vorteil, so früh wie möglich mit Sprachtherapie, Gebärdensprache und Sonderpädagogik zu beginnen.11

Kontinuierliche Spike-and-Waves während des Schlafes

Die epileptische Enzephalopathie mit CSWS ist eine epileptische Enzephalopathie, die Kinder und Jugendliche betrifft und bei Jungen häufiger auftritt als bei Mädchen.19 Das Erkrankungsalter hat eine bimodale Verteilung vom 2. bis zum 4. Lebensjahr. Anfälle, die im Alter von etwa 2 Jahren auftreten, können auf zugrunde liegende strukturelle Hirnläsionen zurückgeführt werden, während Anfälle, die im Alter von etwa 4 Jahren auftreten, eine unbekannte Ätiologie haben. Es wird angenommen, dass die prodromale Anfallsaktivität mit minimalen Auswirkungen auf die Gehirnentwicklung leichter zu kontrollieren ist. Das akute Stadium tritt im Alter von 5 bis 6 Jahren auf, wenn EEG-Anomalien beobachtet werden und eine Entwicklungsregression auftritt. Die Anfallsfreiheit tritt im Alter von etwa 6 bis 9 Jahren auf.4 Die epileptische Enzephalopathie mit CSWS ist durch ESES gekennzeichnet.19

Ätiologie

Die Ätiologien von CSWS reichen von unbekannter Ätiologie über Studien, die strukturelle Hirnanomalien nachweisen, bis hin zu langjährigen Thalamusläsionen.20 EEG-Aufnahmen zeigen, dass der Thalamus zusammen mit den mesialen temporalen und parietalen Regionen die Entwicklung von Spike-and-Wave-Entladungen auslösen kann.21 Genetische Mutationen wie GRIN2A-pathogene Varianten können ebenfalls eine Rolle spielen und machen 17,6% der CSWS aus.22

Klinische und EEG-Merkmale

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Abbildung 2. EEG bei kontinuierlicher Spike-and-Waves-Epilepsie während des Schlafes. Beachten Sie die kontinuierliche fokale Spike-and-Wave-Aktivität im Slowwave-Schlaf, die über die linken zentralen temporalen Regionen verteilt ist.

Die klinische Darstellung von CSWS besteht aus einer globalen Regression, die Verhaltens-, kognitive, sprachliche, soziale und motorische Defizite umfasst.11 Es gibt 4 Stadien: ruhend, prodromal, akut und residual. Krampfanfälle treten im Alter von etwa 2 Jahren im Prodromalstadium auf und reichen von einfachen fokalen motorischen, komplexen fokalen, abwesenden oder myoklonischen Anfällen, die normalerweise nachts auftreten. Die EEG-Befunde sind nicht eindeutig und können seltene Spitzen und Wellen darstellen. Wenn die Krankheit zum akuten Stadium fortschreitet, treten Anfälle häufiger und immer noch überwiegend nachts auf. Die charakteristischen Merkmale dieser Anfälle im akuten Stadium reichen von hemikonvulsiven, generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (GTCS), Absence-Anfällen, Drop-Attacken und krampfhaftem oder nicht krampfhaftem Status epilepticus. Das EEG zeigt ein ESES-Muster (Abbildung 2), und in diesem Stadium erleiden die Patienten eine globale und schwere Regression.11,23

Behandlung und Prognose

Das Ziel der Behandlung von Patienten mit CSWS ist die Kontrolle der klinischen Anfälle. Nützliche AEDS umfassen Benzodiazepine, Valproat, Ethosuximid, Levetiracetam und Kortikosteroide.11 Trotz des Verschwindens klinischer Anfälle und EEG-Anomalien bei Patienten mit CSWS hängt die Prognose von der Ätiologie und Dauer der aktiven Epilepsie ab. Je länger die Dauer von ESES ist, desto schlechter ist das Ergebnis wahrscheinlich.

Früh einsetzende gutartige okzipitale Epilepsie im Kindesalter: Panayiotopoulos-Syndrom

Die früh einsetzende okzipitale Epilepsie im Kindesalter, die als Panayiotopoulos-Syndrom bekannt ist, ist eine häufige Epilepsie im Kindesalter und macht etwa 6% der Kinder mit Epilepsie aus (Fallstudie 2). Das Erkrankungsalter liegt bereits im Alter von 1 Jahr mit einer maximalen Inzidenz des Auftretens im Alter von 3 bis 6 Jahren, und die meisten Patienten haben keine neurologischen Entwicklungsstörungen.10 Es gibt eine Trias klinischer Symptome: nächtliche Anfälle, tonische Augenabweichung und Erbrechen.11 Autonome Symptome sind prominent.24 Mädchen und Jungen sind gleichermaßen betroffen, und bei zwei Dritteln der Patienten tritt das Panayiotopoulos-Syndrom hauptsächlich im Schlaf auf.11

Ätiologie

Das Panayiotopoulos-Syndrom resultiert aus einer multifokalen kortikalen Übererregbarkeit und einem instabilen autonomen System.10 Es wurde kein kausales Gen identifiziert, obwohl ungefähr 10% der Betroffenen eine Familienanamnese ähnlicher Anfälle haben und ungefähr 17% eine hohe Prävalenz von Fieberkrämpfen aufweisen.4 Die neuroanatomischen und neurophysiologischen Ursachen der autonomen Symptome sind unbekannt. Perinatale Hypoxie / Ischämie, Hypoglykämie, angeborene Stoffwechselfehler und intrakranielle Blutungen, die zu okzipitalen Hirnschäden führen, wurden kürzlich als mögliche Ursachen für das Panayiotopoulos-Syndrom spekuliert.25

Klinische und EEG-Merkmale

Patienten mit Panayiotopoulos-Syndrom weisen häufig autonome Symptome einschließlich wiederkehrendem Erbrechen auf; Anfallsbeginn ist während des Schlafes. Zusätzliche autonome Symptome sind Blässe, Inkontinenz, Hypersalivation, Zyanose, Mydriasis, Husten, Atmung und Herzanomalien und selten Synkope.5 Anfallsereignisse können zwischen 5 Minuten und mehreren Stunden dauern, wobei ein Drittel der Patienten einen fokalen Status epilepticus entwickelt. Längere Anfälle sind sowohl im Schlaf als auch im Wachzustand häufig.4

Interiktale EEG-Befunde zeigen hauptsächlich multifokale, scharfe Slow-Wave-Komplexe mit hoher Amplitude, die an variablen Orten auftreten, die bei nachfolgenden Aufnahmen häufig Regionen verschieben.7 Okzipitalspitzen sind meist beteiligt.7

Behandlung und Prognose

Das Panayiotopoulos-Syndrom hat eine ausgezeichnete Prognose. Kinder mit einer erhöhten Anzahl von Anfällen neigen dazu, eine langfristige Remission zu erreichen4 ohne dauerhafte Auswirkungen des Syndroms. Die Krankheitsdauer beträgt ungefähr 3 Jahre.26 Die Verwendung spezifischer AEDs ist nicht erforderlich. Kinder mit verlängerten Anfällen wurden zeitweise mit Benzodiazepinen behandelt.4

Spät einsetzende gutartige okzipitale Epilepsie im Kindesalter

Spät einsetzende gutartige okzipitale Epilepsie im Kindesalter (BOE), als Gastaut-Typ bezeichnet, ist eine gutartige Epilepsie, die später im Kindesalter mit einer maximalen Inzidenz des Auftretens im Alter von 8 Jahren beginnt.4 Die Epilepsie vom Gastaut-Typ ist eine relativ seltene Form der okzipitalen Epilepsie mit einer Häufigkeit von 2% bis 7% der gutartigen Epilepsien im Kindesalter. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.1 Die Epilepsie vom Gastaut-Typ ist gekennzeichnet durch kurze Anfälle mit hauptsächlich elementaren visuellen Symptomen, gefolgt von hemiklonischen Anfällen im Wachzustand.1

Ätiologie

Gastaut Typ BOE hat eine erhöhte Prävalenz bei Patienten mit Epilepsien oder Migräne in der Familienanamnese.1 Die epileptogene Zone liegt innerhalb der Okzipitallappen.

Klinische und EEG-Merkmale

Zunächst präsentieren Kinder elementare visuelle Halluzinationen. Diese sind kurz und werden als mehrfarbige kreisförmig aussehende Muster beschrieben, die im Gesichtsfeld erscheinen.11 Das zweithäufigste Symptom ist die plötzliche vorübergehende iktale Blindheit. Das häufigste nichtvisuelle iktale Symptom ist das Drehen des Kopfes, das in 70% der Fälle auftritt.1 Das Bewusstsein ist normalerweise während der visuellen Symptome intakt.4 Migräneähnliche postiktale Kopfschmerzen treten bei einigen Patienten auf.1

Das EEG zeigt bilaterale okzipitale Spike-Wave-Entladungen, die sich beim Schließen der Augen aktivieren und beim Öffnen der Augen abnehmen; Dies wird als Fixation-Off-Phänomen bezeichnet.19 Zufällige Okzipitalspitzen während des Schlafes sind bei einigen Patienten häufig.11

Behandlung und Prognose

Kinder mit BOE-Gastaut-Typ leiden häufig unter häufigen Anfällen und daher ist eine medizinische Behandlung obligatorisch. Die Verwendung von Carbamazepin hat gezeigt, dass Anfälle innerhalb von Tagen nach entsprechender Behandlung dramatisch reduziert oder gestoppt werden.11 Die Prognose ist im Allgemeinen günstig. Eine Remission tritt bei 50% bis 60% der Kinder innerhalb von 2 bis 3 Jahren nach Beginn auf.

Zusammenfassung

Fokale Epilepsiesyndrome im Kindesalter sind mit einer günstigen Prognose verbunden und eine altersbedingte Auflösung ist typisch. Die Semiologie und EEG-Merkmale sind charakteristisch für jedes Syndrom und genetische Ätiologien werden vermutet, aber nicht vollständig aufgeklärt. Im Gegensatz zur fokalen Epilepsie bei Erwachsenen, die häufig mit einer fokalen Läsion bei Kindern zusammenhängt, sind keine fokalen strukturellen Hirnanomalien vorhanden. Einige dieser Zustände wurden als benigne Syndrome bezeichnet oder sogar genannt; ein aktuelles Positionspapier der ILAE Task Force14 rät von der Verwendung des Begriffs ab und schlägt stattdessen die Begriffe selbstlimitiert oder pharmakoresponsiv vor. Die Behandlung umfasst eine Diät für schwere Fälle oder die Beobachtung des natürlichen Krankheitsverlaufs in leichten Fällen.

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