svar

redaktör,—vi tackar Fairbanks et al för deras kommentarer och håller med om deras slutsats att h63d-mutationen kan vara associerad med järnackumulering. Detta stöds av den senaste upptäckten att HFE-proteinet med h63d-mutationen inte minskar affiniteten hos transferrin för dess receptor på samma sätt som vildtypsproteinet.1-1 vi har dock reservationer om att kombinera data från olika grupper av patienter och kontroller där frekvensen av mutationerna i den allmänna befolkningen varierar mycket.

Vi bör dock påpeka att vår studie av de brittiska patienterna slutfördes före November 1996 och lämnades in i December 1996. De flesta av de studier som Fairbanks et al har publicerat sedan dess.1-2-1-5 vi hittade fyra ”sammansatta heterozygoter” med järnöverbelastning och två andra som hade en diagnos av hemokromatos men inte hade tillräcklig järnackumulering för att uppfylla våra kriterier för järnöverbelastning. Sedan dess har två av oss (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) och WMCR) tillhandahållit en diagnostisk tjänst för hemokromatos. Vi testar för både mutationer och betraktar testning för transferrinmättnad och ferritin som viktigt för att ställa en diagnos. H63d-mutationen är värdefull inte bara för att sammansatta heterozygoter måste betraktas som ”risk för järnackumulering”1-6 utan också för att testet ger en kontroll av resultaten för C282Y-mutationen. Vi har aldrig sett ett exempel på ett ämne homozygot för C282Y som också har h63d-mutationen.

tabell 1 visar genotyperna för 423 prover mottagna i hematologiska avdelningen vid University Hospital of Wales och 42 prover mottagna vid Wessex Regional Genetics Laboratory för testning. Dessa är antingen familjemedlemmar till patienter med hemokromatos eller patienter som misstänks ha tillståndet. Notera den ökade frekvensen av föreningen heterozygoter jämfört med kontrollpersoner (blodgivare från södra Wales studerade av MW och KJHR och kollegor). Det finns emellertid en minskad frekvens för h63d-homozygoter i Cardiff men inte i Wessex, vilket tyder på regional variation. Även om uttrycksfrekvenser i termer av icke-C282Y-kromosomer kan visa en anrikning i hemokromatos, har vi bara sett ytterligare ett fall av klinisk järnöverbelastning hos människor homozygot för H63D och det var i Wessex.

att den kliniska penetrationen av h63d-mutationen är mycket låg stöds av studier av blodgivare från Jersey.1-7ämnen med antingen den homozygota C282Y-genotypen eller båda mutationerna (H63D/C282Y) hade ökad transferrinmättnad och serumferritinkoncentrationer jämfört med patienter med andra genotyper. Det fanns inga bevis för att heterozygoter eller försökspersoner homozygot för H63D hade höjt järndepåer. Men mycket större studier kommer att behövas för att upprätta några relationer mellan genotyp och järnstatus hos normala ämnen.

vi vill också påpeka att i en studie som publicerades i April förra året som beskriver den globala förekomsten av h63d-och C282Y-mutationerna,1-8c282y-mutationen hittades nästan uteslutande hos folk av Nordvästligt europeiskt ursprung, medan h63d-mutationen hade en mer global distribution även om den fortfarande var högst i delar av Europa. Tron att genetisk hemokromatos var en sjukdom begränsad till folk med europeisk extraktion kan förklara varför det bara har observerats i dessa populationer på grund av selektionsförskjutning. Problemet uppstår emellertid varför h63d-allelfrekvensen på platser som Indien och Saudiarabien verkar vara över 5% och hemokromatos har inte rapporterats eller erkänts i dessa populationer. Ger h63d-allelen skydd mot anemi på grund av sjukdomar som malaria eller hakmask eller anemi på grund av multipelgraviditeter, vilket ger en klinisk konstaterande bias mot diagnos av hemokromatos? Klart även i den utvecklade världen penetrationen av sjukdomen i h63d homozygoter är variabel så det kan förväntas att i samband med faktorer som undernäring H63D-allelen kan spela en skyddande snarare än sjukdomsframkallande Roll. Det är också viktigt att påpeka att både C282Y-och H63D-mutationer har varit inblandade i järnöverbelastning i sporadisk porfyri cutanea tarda1-9 1-10 och därför bör dessa mutationer också beaktas när man studerar patienter med detta tillstånd.

Vi håller därför med Fairbanks et al att diagnosen hemokromatos kräver testning för både de vanliga mutationerna samt noggrann bedömning av järnstatus och andra kliniska och laboratoriefynd, och välkomnar deras analys. Ackumuleringen av både genetiska och biologiska data efter tidiga studier av genotyp, inklusive vår egen, understryker hur snabbt fältet utvecklas och illustrerar behovet av regelbunden översyn av diagnostik, screening och hanteringsriktlinjer. Vi tror att lämplig hantering av patienter med mutationer inHFE eller kliniska bevis på järnöverbelastning i frånvaro av mutationer kräver integration av diagnostisk och klinisk genetik, och klinisk hepatologi tjänster som tillhandahålls i Southampton. Vi behöver snabbt tillförlitlig information om den kliniska penetrationen av h63d-mutationen. Det finns ett antal pågående studier som kommer att ge information om detta, inklusive en studie av 10 000 blodgivare i södra Wales finansierad av Wales Office of Research and Development for Health and Social Care (MW).

(1997) mutationer i MHC-klass I-liknande gen för hemokromatos hos franska patienter. Immunogenetik 45: 320-324.

(1997) korrelation mellan genotyp och fenotyp vid ärftlig hemokromatos. Blodceller Mol Dis 23: 314-320.

(1997) sammansatta heterozygoter för genmutationer i hemokromatos: de kan hjälpa till att förstå sjukdomens patofysiologi. Blodceller Mol Dis 23: 269-276.

(1998) effekten av HFE-mutationer på serumferritin och transferrinmättnad i Jersey-populationen. Br J Hematol 101: 369-373.

(1997) Global förekomst av förmodade hemokromatosmutationer. J Med Genet 34: 275-278.

(1997) ökade frekvensen av hemokromatos Cys282Tyr-mutationen i sporadisk porfyri cutanea tarda. Lancet 349: 321-323.

(1998) hög förekomst av His63Asp HFE-mutation hos italienska patienter med porfyri cutanea tarda. Hepatologi 27:181-184.