Odpověď

Editor—děkujeme Fairbanks et al., za jejich připomínky a souhlasím s jejich závěrem, že H63D mutace může být spojeno s akumulace železa. To je podpořeno nedávným zjištěním, že protein HFE s mutací H63D nesnižuje afinitu transferinu k jeho receptoru stejným způsobem jako protein divokého typu.1-1 máme však výhrady ke kombinování dat od různých skupin pacientů a kontrol, kde se frekvence mutací v obecné populaci velmi liší.

měli bychom však zdůraznit, že naše studie pacientů ve Velké Británii byla dokončena před listopadem 1996 a předložena v prosinci 1996. Většina studií uvedených Fairbanks et albyly publikovány od té doby.1-2-1-5 našli Jsme čtyři „složené heterozygoti“ s železem a dva jiní, kteří měli diagnózu haemochromatosis, ale neměl dostatečné akumulace železa splňují naše kritéria pro přetížení železem. Od té doby dva z nás (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) a WMCR) poskytují diagnostickou službu pro hemochromatózu. Testujeme na mutace a považujeme testování saturace transferinu a feritinu za nezbytné pro stanovení diagnózy. H63D mutace je cenný nejen proto, složené heterozygoti musí být považovány za „riziko akumulace železa“1-6, ale také proto, že test poskytuje podívejte se na výsledky pro mutace C282Y. Nikdy jsme neviděli příklad subjektu homozygotního pro C282Y, který má také mutaci H63D.

Tabulka 1 ukazuje genotypy pro 423 vzorků přijatých na hematologickém oddělení Fakultní nemocnice ve Walesu a 42 vzorků přijatých v laboratoři regionální genetiky Wessex pro testování. Jedná se buď o rodinné příslušníky pacientů s hemochromatózou, nebo o pacienty s podezřením na tento stav. Poznámka: zvýšená frekvence složené heterozygoti ve srovnání s kontrolními jedinci (dárci krve z Jižní Walesu studoval MW a KJHR a kolegy). Nicméně, tam je snížená frekvence pro h63d homozygoty v Cardiffu, ale ne ve Wessexu, což naznačuje regionální variace. Ačkoli vyjádření frekvencí z hlediska chromozomů jiných než C282Y může prokázat obohacení hemochromatózy, viděli jsme pouze jeden další případ klinického přetížení železem u lidí homozygotních pro H63D, a to ve Wessexu.

že klinická penetrace mutace H63D je velmi nízká, potvrzují studie dárců krve z Jersey.1-7předměty, které měly buď homozygotní genotyp C282Y, nebo obě mutace (H63D/C282Y), měly zvýšenou saturaci transferinu a sérové koncentrace feritinu ve srovnání se subjekty s jinými genotypy. Neexistovaly žádné důkazy o tom, že heterozygoti nebo subjekty homozygotní pro H63D zvýšily zásoby železa. K vytvoření jakýchkoli vztahů mezi genotypem a stavem železa u normálních subjektů však budou zapotřebí mnohem větší studie.

rádi Bychom také poukázat na to, že ve studii zveřejněné v dubnu popisující globální prevalence H63D a C282Y mutace,1-8the mutace C282Y byla téměř výhradně nacházejí v národy Severozápadní Evropského původu, vzhledem k tomu, H63D mutace měla více globální distribuční i když byl stále nejvyšší v částech Evropy. Víra, že genetická hemochromatóza byla nemoc omezená na národy Evropské extrakce, může vysvětlit, proč byla pozorována pouze u těchto populací kvůli zkreslení výběru. Problém však nastává, proč v místech, jako jsou Indie a Saúdská Arábie H63D alely se zdá být více než 5% a haemochromatosis nebyl hlášen nebo je uznána v těchto populacích. Je alelu H63D udělování ochrany proti anémie v důsledku onemocnění, jako je malárie nebo měchovci, nebo anémie v důsledku vícečetných těhotenství tak produkovat klinické zjištění podjatosti proti diagnostiku haemochromatosis? Jasně, i ve vyspělém světě penetrance onemocnění u homozygotů H63D je variabilní, takže lze očekávat, že ve spojení s faktory, jako je podvýživa H63D alely mohou hrát ochrannou spíše než nemoc způsobuje roli. Je také důležité zdůraznit, že jak mutace C282Y, tak h63d byly zapojeny do přetížení železem u sporadické porfyrie cutanea tarda1-9 1-10, a proto by tyto mutace měly být také zváženy při studiu pacientů s tímto stavem.

Jsme proto souhlasím s Fairbanks et al, že diagnóza haemochromatosis vyžaduje testování pro oba společné mutace, stejně jako pečlivé posouzení stav železa a dalších klinických a laboratorních nálezů, a vítáme jejich analýzu. Akumulace genetických a biologických údajů po počátku studie genotypu, včetně naší vlastní, zdůraznit rychlost, s níž pole je vývoj a ilustrují nutnost pravidelné revize diagnostika, screening, a zásady hospodaření. Jsme přesvědčeni, že vhodná péče o pacienty s mutací inHFE nebo klinické známky přetížení železem v nepřítomnosti mutace vyžaduje integraci diagnostické a klinické genetiky a klinické hepatologie služeb, jak je stanoveno v Southamptonu. Naléhavě potřebujeme spolehlivé informace o klinické penetraci mutace H63D. Probíhá řada studií, které o tom poskytnou informace, včetně studie 10 000 dárců krve v Jižním Walesu financované Wales Office of Research and Development for Health and Social Care (MW).