Was ist mitochondriale Dysfunktion?

Jedem Biologiestudenten der Mittelschule werden die gleichen Lügen erzählt.

Nun, vielleicht ist es fairer, dasselbe zu sagen, „unglaubliche Vereinfachungen der Wahrheit“.In Biologie 101 wurde mir gesagt, dass der Zellkern das „Gehirn der Zelle“ ist, die Membran die „Wand der Zelle“ und die Mitochondrien das „Kraftwerk der Zelle“.

Das Kraftwerk der Zelle…

*erschaudern!*

Lassen Sie uns über die vielen Funktionen von Mitochondrien im Körper, mitochondriale Dysfunktion und wie In-vitro-Bioassays helfen, die Sicherheit von Medikamenten zu gewährleisten.

Was machen Mitochondrien im Körper?

Die Mitochondrien stellen über 90% der körpereigenen Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP) her. ATP setzt Energie frei, wenn es abgebaut wird. Diese Energie ist wichtig, um das Leben zu erhalten und eine gesunde Organfunktion zu unterstützen. Die Hauptenergieverbraucher des Körpers sind Gehirn, Muskeln, Leber, Nieren, Magen-Darm-Trakt, Herz und Lunge. So wichtig diese Rolle auch ist, Mitochondrien spielen auch bei vielen anderen körperlichen Prozessen eine Schlüsselrolle (siehe Diagramm unten).

Für die Herstellung eines Mitochondriums sind etwa 3000 Gene erforderlich (nur etwa 3% der für die Herstellung eines Mitochondriums erforderlichen Gene sind übrigens der ATP-Produktion zugeordnet). Mehr als 95% dieser Gene sind an den oben beschriebenen Prozessen beteiligt, einschließlich der meisten wichtigen Zellstoffwechselwege, der Produktion der geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyme für die Pyrimidinbiosynthese (Dihydroorotatdehydrogenase) und der Häm-Synthese (d-Amino-Lävulinsäuresynthetase), die für die Herstellung von Hämoglobin und Neurotransmitter erforderlich sind Stoffwechsel.Wie Sie sich anhand der oben genannten Fülle von Mitochondrienfunktionen vorstellen können, kann eine mitochondriale Dysfunktion (siehe unten) zu erheblichen Gesundheitsproblemen führen, die viele Körpersysteme betreffen. In seiner schwersten Form kann es sogar zu Organversagen und Tod führen.

Was ist mitochondriale Dysfunktion?

Einfach ausgedrückt mitochondriale Dysfunktion oder mitochondriale Dysfunktion ist das Versagen der Mitochondrien, normal zu funktionieren. Wenn die Mitochondrien den Energiebedarf des Körpers nicht decken, treten Symptome dieser Insuffizienz auf. Dazu gehören: Krampfanfälle, Schlaganfälle, erhebliche Entwicklungsverzögerungen, Herz- und Nierenprobleme, Probleme mit Sprache, Sehvermögen, Verdauung, Gehen sowie viele andere Symptome. Dies kann schwierig zu diagnostizieren sein, da sich viele dieser Symptome mit anderen Krankheiten überschneiden. Daher wird eine mitochondriale Erkrankung normalerweise nur vermutet, wenn drei oder mehr Organsysteme betroffen sind.Während mitochondriale Dysfunktion in erster Linie für ihre Rolle bei mitochondrialen Erkrankungen bekannt ist, wurde sie als signifikanter Faktor bei vielen Erkrankungen und Störungen identifiziert, darunter neurodegenerative Erkrankungen (wie ALS, Parkinson und Alzheimer), Kardiomyopathien, metabolisches Syndrom, Krebs und Fettleibigkeit.

Was verursacht mitochondriale Dysfunktion?

Auf physiologischer Ebene wird eine mitochondriale Dysfunktion durch die Exposition gegenüber bestimmten Umweltfaktoren (wie bestimmten Arzneimitteln, Arbeitschemikalien und Zigarettenrauch) oder genetischen Anomalien (sowohl der mitochondrialen als auch der nuklearen DNA) verursacht.

Zu den Umweltfaktoren gehören: bestimmte Arzneimittel, Luftverschmutzung und Partikel, bestimmte Arbeitschemikalien und andere Mutagene.

Auf zellulärer Ebene wird die mitochondriale Dysfunktion verursacht durch:

(1) eine Verringerung des elektrischen und chemischen Transmembranpotentials der inneren Mitochondrienmembran

(2) die Fehlfunktion der Elektronentransportkette

oder

(3) der gestörte Transport kritischer Metaboliten in Mitochondrien

Das oben genannte beeinflusst: den Zellzyklus, den Stoffwechsel, die Zelllebensfähigkeit, die Genregulation und andere Schlüsselaspekte des Zellwachstums und des Überlebens.Ein weit verbreitetes Missverständnis ist, dass, da wir unsere mitochondriale DNA von der genetischen Mitochondrienerkrankung unserer Mutter erben, die Mitochondrienerkrankung nur von unserer Mutter geerbt wird. Die genetische Mutation umfasst jedoch sowohl mitochondriale als auch nukleare DNA-Mutationen. Mitochondriale Erkrankungen können jedes Organsystem betreffen, in jedem Alter auftreten und je nachdem, wo sich das mutierte Gen in unserer DNA befindet, von einem Autosom, dem X-Chromosom oder maternal vererbt werden. Bisher gibt es keine Heilung und Behandlungen zielen nur auf die Behandlung von Symptomen ab.

Mitochondriale Dysfunktion und Drogen

Zur Klarstellung, unter Drogen versteht man die von Ihrem Arzt verschriebenen, nicht die illegalen.

Warum gerade unsere Mitochondrien empfindlich auf Medikamente reagieren, ist eine interessante Frage. Manchmal auch als „Kanarienvögel in einer Kohlenmine“ bezeichnet, scheinen Mitochondrien besonders empfindlich auf bestimmte Medikamente zu reagieren. Dazu gehören antimikrobielle Mittel. Die Abstammung der Mitochondrien kann dabei eine Rolle spielen. Mitochondrien haben eine bakterielle Abstammung, was bedeutet, dass sie zum ersten Mal in Bakterien auftraten, lange bevor es Menschen gab. Dies könnte erklären, warum Mitochondrien empfindlich auf antimikrobielle Mittel reagieren: Es liegt in ihren Genen (im wahrsten Sinne des Wortes). Zum Beispiel wirken bestimmte antimikrobielle Mittel, indem sie mikrobielle Ribosomen blockieren. Es wurde postuliert, dass die Arzneimitteltoxizität in vielen Fällen durch eine Schädigung der Mitochondrien unserer Zelle verursacht werden kann, was zu einer Vielzahl von Symptomen und Störungen führt.

Sicherere Medikamente entwickeln: Mitochondrien-Assays

Die Verwendung spezifischer und sensitiver In-vitro-Assays in der frühen Arzneimittelentwicklung hilft Forschern, Verbindungen zu erkennen, die die Mitochondrienfunktion negativ beeinflussen. Dies ermöglicht es Forschern, arzneimittelinduzierte mitochondriale Toxizität frühzeitig im Entwicklungsprozess zu identifizieren und sicherzustellen, dass Arzneimittel, die das Stadium klinischer Studien erreichen, sicher sind. Solche Assays messen die Zytotoxizität und den Zellstoffwechsel, um das Arzneimittelscreening zu unterstützen. Ein Beispiel sind Biosensoren. Genetisch kodierte Biosensoren können in verschiedene Zelllinien eingebaut werden, einschließlich immortalisierter Krebszellen, Tumoren, induzierbarer pluripotenter Stammzellen (iPSCs) und iPSC-abgeleiteter Zellen. TempoMito™ ist ein Beispiel für einen genetisch kodierten Biosensor. Es misst Kalziumschwankungen in den Mitochondrien, um mitochondriale Dysfunktion zu erkennen. Die mitochondriale Dysfunktion kann auch indirekt durch Messung der zellulären ATP-Produktion mit TempoATP ™ gemessen werden.