“ Wie lange dauern die verschiedenen Stadien des Zellzyklus?

Wie lange dauern die verschiedenen Stadien des Zellzyklus?

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Replikation ist eines der Markenzeichen lebender Materie. Die als Zellzyklus bekannten Prozesse, die durchgeführt werden, wenn aus einer Zelle zwei werden, waren ein vorherrschendes Forschungsthema im molekularen Zeitalter mit Anwendungen, die sich weit und breit erstrecken, einschließlich der Untersuchung von Krankheiten wie Krebs, die manchmal als Krankheit des Zellzyklus charakterisiert werden schief gegangen. Zellzyklen sind sowohl für die Art und Weise interessant, wie sie von einem Zelltyp zum nächsten ähnlich sind, als auch für die Art und Weise, wie sie unterschiedlich sind. Um das Thema zu erleichtern, betrachten wir die Zellzyklen in einer Vielzahl verschiedener Organismen, einschließlich eines Modellprokaryoten, für Säugetierzellen in Gewebekultur und während der Embryonalentwicklung in der Fruchtfliege. Konkret fragen wir, welche einzelnen Schritte unternommen werden, damit sich eine Zelle in zwei teilt, und wie lange dauern diese Schritte?

Abbildung 1: Der 150-minütige Zellzyklus von Caulobacter wird gezeigt und hebt einige der wichtigsten morphologischen und metabolischen Ereignisse hervor, die während der Zellteilung stattfinden. Die M-Phase ist nicht angezeigt, da es bei Caulobacter keinen echten mitotischen Apparat gibt, der wie bei Eukaryoten zusammengebaut wird. Ein Großteil der Chromosomensegregation in Caulobacter (und anderen Bakterien) tritt gleichzeitig mit der DNA-Replikation auf. Die letzten Schritte der Chromosomensegregation und insbesondere der Dekatenation der beiden zirkulären Chromosomen erfolgen während der G2-Phase. (Adaptiert von M. T. Laub et al., Wissenschaft 290: 2144, 2000.)

Der wohl am besten charakterisierte prokaryotische Zellzyklus ist der des Modellorganismus Caulobacter crescentus. Eines der ansprechenden Merkmale dieses Bakteriums ist, dass es eine asymmetrische Zellteilung aufweist, die es den Forschern ermöglicht, einen der beiden Nachkommen an einen Mikroskop-Deckbeleg zu binden, während die andere Tochter wegdriftet, was weitere Untersuchungen ohne Hindernisse ermöglicht. Dies hat zu sorgfältigen Darstellungen des ≈150-minütigen Zellzyklus (BNID 104921) geführt, wie in Abbildung 1 gezeigt. Die Hauptkomponenten des Zellzyklus sind G1 (erste Wachstumsphase, ≈30 min, BNID 104922), in der mindestens eine minimale Zellgrößenzunahme stattfinden muss, S-Phase (Synthese, ≈80 min, BNID 104923), in der die DNA repliziert wird, und G2 (zweite Wachstumsphase, ≈25 min, BNID 104924), in der sich die Chromosomensegregation entfaltet, die zur Zellteilung führt (letzte Phase, die ≈15 min dauert). Caulobacter crescentus ist ein interessantes Beispiel dafür, wie bestimmte Organismen in den Status eines „Modellorganismus“ befördert werden, weil sie über eine bestimmte Eigenschaft verfügen, die sie für die interessierende Frage besonders geeignet macht. In diesem Fall geht die Zellzyklusprogression Hand in Hand mit dem Differenzierungsprozess, der leicht visualisierte identifizierbare Stadien ergibt, die sie Zellzyklusbiologen beispielsweise dem Modellbakterium E. coli vorziehen.

Das Verhalten von Säugetierzellen in der Gewebekultur diente als Grundlage für vieles, was wir über den Zellzyklus in höheren Eukaryoten wissen. Der eukaryotische Zellzyklus kann grob in zwei Stufen unterteilt werden: Interphase, der Teil des Zellzyklus, in dem die Materialien der Zelle dupliziert werden, und Mitose, der Satz physikalischer Prozesse, die mit der Chromosomensegregation und der anschließenden Zellteilung einhergehen. Die Raten der Prozesse im Zellzyklus, sind meist aufgebaut aus vielen der molekularen Ereignisse wie Polymerisation von DNA und Zytoskelett-Filamente, deren Raten wir bereits berücksichtigt haben. Für die charakteristische Zellzykluszeit von 20 Stunden in einer HeLa-Zelle ist fast die Hälfte der G1 (BNID 108483) und fast die andere Hälfte der S-Phase (BNID 108485) gewidmet, während G2 und M mit etwa 2-3 Stunden bzw. 1 Stunde viel schneller sind (BNID 109225, 109226). Die Phase mit der variabelsten Dauer ist G1. In weniger günstigen Wachstumsbedingungen, wenn die Zellzyklusdauer zunimmt, ist dies das Stadium, das am meisten betroffen ist, wahrscheinlich aufgrund der Zeit, die benötigt wird, bis ein regulatorischer Größen-Checkpoint erreicht ist. Obwohl verschiedene Arten von Beweisen auf die Existenz eines solchen Kontrollpunkts hinweisen, ist er derzeit sehr schlecht verstanden. Historisch gesehen wurden Stadien im Zellzyklus normalerweise unter Verwendung von fixierten Zellen abgeleitet, aber in letzter Zeit haben genetisch kodierte Biosensoren, die die Lokalisierung in verschiedenen Stadien des Zellzyklus ändern, es möglich gemacht, zeitliche Informationen über den Zellzyklusverlauf und -arrest in lebenden Zellen zu erhalten.

Abbildung 2: Zellzykluszeiten für verschiedene Zelltypen. Jedes Kreisdiagramm zeigt den Anteil des Zellzyklus, der jeder der Primärstufen des Zellzyklus gewidmet ist. Die Fläche jedes Diagramms ist proportional zur Gesamtzellzyklusdauer. Zellzyklusdauern spiegeln minimale Verdopplungszeiten unter idealen Bedingungen wider. (Adaptiert aus „The Cell Cycle – Principles of Control“ von David Morgan.)

Wie vergleicht sich die Länge des Zellzyklus mit der Zeit, die eine Zelle benötigt, um ihr neues Genom zu synthetisieren? Eine Entkopplung zwischen der Genomlänge und der Verdopplungszeit besteht in Eukaryoten aufgrund der Verwendung mehrerer DNA-Replikationsstartstellen. Für Säugetierzellen wurde beobachtet, dass für viele Gewebe mit stark unterschiedlichen Gesamtzykluszeiten die Dauer der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, bemerkenswert konstant ist. Bei Mausgeweben, wie sie im Dickdarm oder in der Zunge vorkommen, variierte die S-Phase in einem kleinen Bereich von 6,9 bis 7,5 Stunden (BNID 111491). Selbst beim Vergleich mehrerer Epithelgewebe von Mensch, Ratte, Maus und Hamster betrug die S-Phase zwischen 6 und 8 Stunden (BNID 107375). Diese Messungen wurden in den 1960er Jahren durch eine Art Pulse-Chase-Experiment mit dem radioaktiv markierten Nukleotid Thymidin durchgeführt. Während des kurzen Pulses wurde die radioaktive Verbindung nur in das Genom von Zellen in der S-Phase eingebaut. Die Tatsache, dass die Dauer der S-Phase in solchen Zellen relativ konstant ist, wird bis heute verwendet, um die Dauer des Zellzyklus aus einer Kenntnis nur des Bruchteils der Zellen zu einem bestimmten Zeitpunkt abzuschätzen, die sich in der S-Phase befinden. Wenn beispielsweise ein Drittel der Zellen in einer S-Phase gesehen wird, die etwa 7 Stunden dauert, wird auf die Zellzykluszeit von etwa 7 Stunden / (1/3) ≈20 Stunden geschlossen. Heutzutage werden solche Messungen meist mit BrdU als Marker für die S-Phase durchgeführt. Wir kennen keine zufriedenstellende Erklärung für den Ursprung dieser relativ konstanten Replikationszeit und wie sie mit der Geschwindigkeit der DNA-Polymerase und der Dichte der Replikationsinitiationsstellen entlang des Genoms zusammenhängt.

Die Vielfalt der Zellzyklen ist in Abbildung 2 dargestellt und zeigt mehrere Modellorganismen sowie die Dauer und Positionierung der verschiedenen Stadien ihrer Zellzyklen. Ein extremes Beispiel tritt im faszinierenden Prozess der Embryonalentwicklung der Fruchtfliege Drosophila melanogaster auf. In diesem Fall unterscheidet sich die Situation von herkömmlichen Zellteilungen, da anstelle der Synthese neuer zytoplasmatischer Materialien die Masse bis auf die Replikation des genetischen Materials im Wesentlichen erhalten bleibt. Dies geschieht sehr synchron für etwa 10 Generationen und ein Replikationszyklus der Tausenden von Zellen im Embryo, beispielsweise zwischen Zyklus 10 und 11, erfolgt in etwa 8 Minuten, wie in Abbildung 2 gezeigt (BNID 103004, 103005, 110370). Dies ist schneller als die Replikationszeiten für Bakterien, obwohl das Genom ≈ 120 Millionen bp lang ist (BNID 100199). Ein markantes Beispiel für die Fähigkeit von Zellen, ihre zeitliche Dynamik anzupassen.