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5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Wirkmechanismus.

Empagliflozin ist ein reversibler kompetitiver Inhibitor von SGLT2 mit einem IC50 von 1,3 nanoM. Es hat eine 5000-fache Selektivität gegenüber menschlichem SGLT1 (IC50 von 6278 nanoM), das für die Glukoseabsorption im Darm verantwortlich ist.
SGLT2 wird in der Niere stark exprimiert, während die Expression in anderen Geweben fehlt oder sehr gering ist. Es ist als vorherrschender Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Kreislauf verantwortlich. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und Hyperglykämie wird eine höhere Menge an Glucose gefiltert und resorbiert.Empagliflozin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit T2DM, indem es die renale Glucosereabsorption reduziert. Die Menge an Glukose, die von der Niere durch diesen glukuretischen Mechanismus entfernt wird, hängt von der Blutzuckerkonzentration und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab. Durch die Hemmung von SGLT2 bei Patienten mit T2DM und Hyperglykämie wird überschüssige Glukose im Urin ausgeschieden.
Bei Patienten mit T2DM stieg die Glucoseausscheidung im Urin unmittelbar nach der ersten Dosis Empagliflozin an und ist über das 24-stündige Dosierungsintervall kontinuierlich. Die erhöhte Glukoseausscheidung im Urin blieb am Ende der 4-wöchigen Behandlungsdauer erhalten und betrug mit Empagliflozin 25 mg einmal täglich durchschnittlich etwa 78 g / Tag. Eine erhöhte Glukoseausscheidung im Urin führte bei Patienten mit T2DM zu einer sofortigen Senkung der Plasmaglukosespiegel.Empagliflozin (10 mg und 25 mg) verbessert sowohl den Nüchtern- als auch den postprandialen Plasmaglukosespiegel.
Es gibt keinen direkten Einfluss auf Veränderungen der β-Zellfunktion und der Insulinsekretion / -wirkung, und dies trägt zu einem geringen Hypoglykämierisiko bei. Es wurde eine Verbesserung der Surrogatmarker der Betazellfunktion einschließlich Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) und Proinsulin-Insulin-Verhältnis festgestellt. Darüber hinaus löst die Glukoseausscheidung im Urin einen Kalorienverlust aus, der mit einem Körperfettabbau und einer Verringerung des Körpergewichts verbunden ist.
Die unter Empagliflozin beobachtete Glukosurie geht mit einer leichten Diurese einher, die zu einer anhaltenden und mäßigen Senkung des Blutdrucks (BP) beitragen kann.

Klinische Studien.

Insgesamt 17.331 Patienten mit T2DM wurden in 15 doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Studien untersucht, von denen 4603 Patienten Empagliflozin 10 mg und 5567 Empagliflozin 25 mg erhielten. Sechs Studien hatten eine Behandlungsdauer von 24 Wochen; In Verlängerungen von anwendbaren Studien und anderen Studien waren die Patienten bis zu 102 Wochen lang Jardiance ausgesetzt.Die Behandlung mit Empagliflozin (10 mg und 25 mg) als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, Pioglitazon, Sulfonylharnstoff, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -Hemmern und Insulin führte zu klinisch relevanten Verbesserungen des glykierten Hämoglobins (HbA1c), der Nüchternplasmaglukose (FPG), des Körpergewichts, des systolischen und diastolischen Blutdrucks (SBP bzw. DBP). Die Anwendung von Empagliflozin 25 mg führte im Vergleich zu Empagliflozin 10 mg und Placebo zu einem höheren Anteil der Patienten, die ein HbA1c-Ziel von ≤ 7% erreichten, und zu weniger Patienten, die eine glykämische Rettung benötigten. Es gab eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HbA1c in allen Untergruppen von Geschlecht, Rasse, geografischer Region, Zeit seit der Diagnose von T2DM, BMI, Insulinresistenz basierend auf HOMA-IR und Betazellfunktion basierend auf HOMA-β. Ein höherer HbA1c-Ausgangswert war mit einer stärkeren Reduktion des HbA1c verbunden. Eine klinisch bedeutsame HbA1c-Reduktion wurde bei Patienten mit eGFR > 45 ml/ min/1, 73 m2 beobachtet (siehe Abschnitt 4.2 Dosis und Art der Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion). Bei Patienten ab 75 Jahren wurde eine verminderte Wirksamkeit von Jardiance beobachtet.

Empagliflozin als Monotherapie.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin (10 mg und 25 mg) als Monotherapie wurde in einer doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten Studie von 24 Wochen Dauer bei naïven Patienten untersucht. Primärer Endpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach 24-wöchiger Behandlung. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung des Körpergewichts und des Blutdrucks (systolisch, SBP und diastolisch, DBP) nach 24-wöchiger Behandlung gegenüber dem Ausgangswert.Die Behandlung mit Jardiance führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion von HbA1c, Körpergewicht und SBP im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3) und zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme der FPG. Eine numerische Abnahme des DBP wurde beobachtet, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo (-1,0 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -1,9 mmHg für Empagliflozin 25 mg, -0,5 mmHg für Placebo und +0,7 mmHg für Sitagliptin).In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (n = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥ 8,5% bis ≤ 10% führte Empagliflozin zu einer Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert von -1,44% für Empagliflozin 10 mg, -1.43% für Empagliflozin 25 mg, +0,01% für Placebo und -1,04% für Sitagliptin.
In der doppelblinden, placebokontrollierten Verlängerung dieser Studie wurden Reduktionen von HbA1c (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,65% für Empagliflozin 10 mg, -0,76% für Empagliflozin 25 mg, +0,13% für Placebo und -0,53% für Sitagliptin), Körpergewicht (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -2,24 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,45 kg für Empagliflozin 25 mg, -0,43 kg für placebo und +0,10 kg für Sitagliptin) und Blutdruck (SBP: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -4,1 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -4,2 mmHg für Empagliflozin 25 mg, -0,7 mmHg für Placebo und -0.3 mmHg für Sitagliptin; DBP: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -1,6 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -1,6 mmHg für Empagliflozin 25 mg, -0,6 mmHg für Placebo und -0,1 mmHg für Sitagliptin) wurden bis zu 76 Behandlungswochen aufrechterhalten.
Die Behandlung mit Jardiance daily verbesserte signifikant die Marker der Betazellfunktion, einschließlich HOMA-β.

Empagliflozin als Add-on zur Metformin-Therapie.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei Patienten mit T2DM zu bewerten, die unter Metformin nicht kontrolliert wurden. Primärer Endpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach 24-wöchiger Behandlung. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung des Körpergewichts und der mittleren täglichen Plasmaglukose (MDG) nach 24-wöchiger Behandlung gegenüber dem Ausgangswert.Die Behandlung mit Jardiance führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c und des Körpergewichts sowie zu klinisch bedeutsamen Reduktionen von FPG und BP im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4).

In der doppelblinden, placebokontrollierten Verlängerung dieser Studie zeigten sich Reduktionen des HbA1c (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,62% für Empagliflozin 10 mg, -0,74% für Empagliflozin 25 mg und -0.01% für Placebo), Körpergewicht (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -2,39 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,65 kg für Empagliflozin 25 mg und -0,46 kg für Placebo) und Blutdruck (SBP: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -5,2 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -4,5 mmHg für Empagliflozin 25 mg und -0,8 mmHg für Placebo; DBP: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -2,5 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -1, 9 mmHg für Empagliflozin 25 mg und -0, 5 mmHg für Placebo) wurden bis zu 76 Wochen lang behandelt.

Empagliflozin und Metformin Kombinationstherapie bei Drogen naïve Patienten.

Eine faktorielle Designstudie von 24 Wochen Dauer wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei drug naïve Patienten zu bewerten. Bei der Mehrheit der Patienten wurde Diabetes bis zu einem Jahr (55,8%) oder zwischen einem und fünf Jahren (28,6%) diagnostiziert. Ihr Durchschnittsalter betrug 52,6 Jahre und der mittlere BMI 30,37 kg/m2. Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin (5 mg und 500 mg; 5 mg und 1000 mg; 12,5 mg und 500 mg und 12.B. 5 mg und 1000 mg zweimal täglich) zeigten statistisch signifikante Verbesserungen des HbA1c und führten im Vergleich zu den Einzelkomponenten zu einer signifikant stärkeren Reduktion von FPG und Körpergewicht. Ein größerer Anteil der Patienten mit einem Ausgangswert von HbA1c ≥ 7,0%, die mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden, erreichte einen Zielwert von HbA1c < 7% im Vergleich zu den einzelnen Komponenten (Tabellen 5 und 6).

Empagliflozin als Add-on zu einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff-Therapie.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei Patienten zu bewerten, die nicht ausreichend mit einer Kombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff behandelt wurden. Primärer Endpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach 24-wöchiger Behandlung. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung des Körpergewichts und der mittleren täglichen Plasmaglukose (MDG) nach 24-wöchiger Behandlung gegenüber dem Ausgangswert.Die Behandlung mit Jardiance führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c und des Körpergewichts sowie zu klinisch bedeutsamen Reduktionen von FPG und BP im Vergleich zu Placebo (Tabelle 7).

In der doppelblinden, placebokontrollierten Verlängerung dieser Studie wurden Reduktionen von HbA1c (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,74% für Empagliflozin 10 mg, -0,72% für Empagliflozin 25 mg und -0,03% für Placebo), Körpergewicht (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -2,44 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,28 kg für Empagliflozin und -0,63 kg für Placebo) und Blutdruck (SBP: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -3,8 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -3.7 mmHg für Empagliflozin 25 mg und -1,6 mmHg für Placebo; DBP: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -2,6 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -2,3 mmHg für Empagliflozin 25 mg und -1,4 mmHg für Placebo) wurden bis zu 76 Behandlungswochen aufrechterhalten.

2 Stunden postprandiale Glukose.

Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on zu Metformin oder Metformin plus Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der 2-stündigen postprandialen Glucose (Mahlzeitentoleranztest) (Add-on zu Metformin: -2,55 mmol/L für Empagliflozin 10 mg (n = 52), -2.47 mmol/l für Empagliflozin 25 mg (n = 58) und +0, 33 mmol/L für Placebo (n = 57); Add-on zu Metformin plus Sulfonylharnstoff: -1, 98 mmol/L für Empagliflozin 10 mg (n = 44), -2, 03 mmol/L für Empagliflozin 25 mg (n = 46) und -0, 13 mmol/L für Placebo (n = 35)).

Empagliflozin als Add-on zu einer Kombination von Pioglitazon-Therapie (± Metformin).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie von 24 Wochen Dauer bei Patienten mit T2DM untersucht, die mit einer Kombination aus Metformin und Pioglitazon oder Pioglitazon allein nicht kontrolliert wurden. Primärer Endpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach 24-wöchiger Behandlung. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung der FPG und des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert nach 24-wöchiger Behandlung.Empagliflozin in Kombination mit Pioglitazon (Dosis ≥ 30 mg) mit oder ohne Metformin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen von HbA1c, FPG und Körpergewicht und klinisch bedeutsamen Reduktionen des Blutdrucks im Vergleich zu Placebo (Tabelle 8).
In der doppelblinden, placebokontrollierten Verlängerung dieser Studie wurden Reduktionen von HbA1c (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,61% für Empagliflozin 10 mg, -0.70% für Empagliflozin 25 mg und -0,01% für Placebo), Körpergewicht (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -1,47 kg für Empagliflozin 10 mg, -1,21 kg für Empagliflozin 25 mg und +0,50 kg für Placebo) und Blutdruck (SBP: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -1,7 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -3,4 mmHg für Empagliflozin 25 mg und +0,3 mmHg für Placebo; DBP: Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von -1,3 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -2,0 mmHg für Empagliflozin 25 mg und +0,2 mmHg für Placebo) wurden bis zu 76 Behandlungswochen aufrechterhalten.

Empagliflozin 2-Jahres-Daten als Add-on zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid.

In einer Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu Glimepirid (4 mg) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin allein verglichen wurde, führte die tägliche Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Glimepirid zu einer überlegenen Senkung des HbA1c und einer klinisch bedeutsamen Verringerung der FPG (Tabelle 9). Empagliflozin führte täglich zu einer statistisch signifikanten Senkung des Körpergewichts sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
Die Behandlung mit Empagliflozin führte zu einem statistisch signifikant geringeren Anteil von Patienten mit hypoglykämischen Ereignissen im Vergleich zu Glimepirid (2,5% für Empagliflozin, 24,2% für Glimepirid, p < 0,0001).

Empagliflozin als Add-on zur Basalinsulintherapie.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin (10 mg oder 25 mg) als Add-on zu Basalinsulin mit oder ohne gleichzeitige Metformin- und/oder Sulfonylharnstofftherapie wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie von 78 Wochen Dauer untersucht. Primärer Endpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach 18-wöchiger Behandlung. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Änderung der Basalinsulindosis gegenüber dem Ausgangswert nach 78 Wochen Behandlung und die Änderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach 78 Wochen Behandlung.
Während der ersten 18 Wochen sollte die Insulindosis stabil gehalten werden, wurde jedoch angepasst, um in den folgenden 60 Wochen einen FPG < 6,10 mmol / l zu erreichen.In Woche 18 führte Empagliflozin (10 mg oder 25 mg) im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c. Ein größerer Anteil der Patienten mit einem Baseline-HbA1c ≥ 7,0% erreichte einen Ziel-HbA1c von < 7% im Vergleich zu Placebo. Nach 78 Wochen führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Abnahme von HbA1c und Insulinsparung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 10).
In Woche 78 führte Empagliflozin zu einer Reduktion der FPG (-0,58 mmol/L für Empagliflozin 10 mg, -0,97 mmol/L für Empagliflozin 25 mg und -0,30 mmol/L für Placebo), des Körpergewichts (-2,47 kg für Empagliflozin 10 mg, -1,96 kg für Empagliflozin 25 mg und +1,16 kg für Placebo, p < 0,0001), BP (SBP: -4,1 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -2,4 mmHg für Empagliflozin 25 mg und +0,1 mmHg für Placebo; DBP: -2,9 mmHg für Empagliflozin 10 mg, -1,5 mmHg für Empagliflozin 25 mg und -0,3 mmHg für Placebo).

Empagliflozin als Add-on zur Insulintherapie mit multipler täglicher Injektion (MDI) und Metformin.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on zu mehrfach täglichem Insulin mit oder ohne begleitende Metformintherapie (71,0% aller Patienten erhielten Metformin als Hintergrund) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie von 52 Wochen Dauer untersucht. Während der ersten 18 Wochen und der letzten 12 Wochen sollte die Insulindosis stabil gehalten werden, wurde jedoch angepasst, um zwischen den Wochen 19 und 40 präprandiale Glukosespiegel < 5, 5 mmol / l und postprandiale Glukosespiegel < 7, 8 mmol / l zu erreichen.
In Woche 18 zeigte Empagliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo (Tabelle 11). Ein größerer Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 7,0% (19,5% Empagliflozin 10 mg, 31.0% Empagliflozin 25 mg) erreichte einen HbA1c-Zielwert von < 7% im Vergleich zu Placebo (15,1%).
In Woche 52 führte die Behandlung mit Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c und der Insulinsparsamkeit im Vergleich zu Placebo und zu einer Verringerung der FPG (Änderung gegenüber dem Ausgangswert von -0, 02 mmol / l für Placebo, -1, 09 mmol / L für Empagliflozin 10 mg und -1, 31 mmol / L für Empagliflozin 25 mg), des Körpergewichts und des Blutdrucks (SBP: Änderung gegenüber dem Ausgangswert von -2, 6 mmHg für Placebo, -3, 9 mmHg empagliflozin 10 mg und -4,0 mmHg für Empagliflozin 25 mg, DBP: veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -1,0 mmHg für Placebo, -1,4 mmHg für Empagliflozin 10 mg und -2,6 mmHg für Empagliflozin 25 mg).

Empagliflozin als Add-on zur DPP-4-Inhibitor-Therapie.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on zu DPP-4-Inhibitoren plus Metformin, mit oder ohne ein zusätzliches orales Antidiabetikum, wurde bei 160 Patienten mit T2DM und hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin über 28 Wochen reduzierte den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -0, 54% für Empagliflozin 10 mg, -0, 52% für Empagliflozin 25 mg und -0.02% für Placebo).

Empagliflozin vs. Placebo bei Patienten, die mit Metformin und Linagliptin unzureichend eingestellt waren.

Bei Patienten, die mit Metformin und Linagliptin nicht ausreichend eingestellt waren, führte die 24-wöchige Behandlung mit beiden Dosen (10 mg und 25 mg) von Empagliflozin zu statistisch signifikanten Verbesserungen von HbA1c, FPG und Körpergewicht im Vergleich zu Placebo (Hintergrundlinagliptin 5 mg). Eine statistisch signifikant größere Anzahl von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 7.0% und mit Empagliflozin behandelt erreichten einen Ziel-HbA1c von < 7% im Vergleich zu Placebo (Hintergrund Linagliptin 5 mg) (Tabelle 12). Nach 24-wöchiger Behandlung mit Empagliflozin waren sowohl SBPs als auch DBPs reduziert, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. versus Placebo für SBP und DBP) für Empagliflozin 25 mg/Linagliptin 5 mg und -1,3/-0,1 mmHg (n.s. versus Placebo für SBP und DBP) für Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg.

Nach 24 Wochen wurde bei 4 (3,6%) Patienten, die mit Empagliflozin 25 mg/Linagliptin 5 mg behandelt wurden, und bei 2 (1.8%) Patienten, die mit Empagliflozin 10 mg /Linagliptin 5 mg behandelt wurden, verglichen mit 13 (12, 0%) Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (Hintergrund-Linagliptin 5 mg).
In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit HbA1c-Ausgangswert größer oder gleich 8, 5% betrug die Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert mit Empagliflozin 25 mg/Linagliptin 5 mg -1, 3% nach 24 Wochen (p < 0, 0001 gegenüber Placebo ) und mit Empagliflozin 10 mg / linagliptin 5 mg -1,3% nach 24 Wochen (p < 0,0001 versus Placebo ).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, 52 Wochen placebokontrollierte Daten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on zur antidiabetischen Therapie wurde bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 52 Wochen untersucht.Die Behandlung mit Jardiance führte in Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c und einer klinisch bedeutsamen Verbesserung von FPG, Körpergewicht und Blutdruck im Vergleich zu Placebo (Tabelle 13). Die Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und Blutdruck hielt bis zu 52 Wochen an.

Patienten mit hohem HbA1c-Ausgangswert > 10%.

In einer vorspezifizierten gepoolten Analyse von drei Phase-3-Studien führte die Behandlung mit offener Empagliflozin 25 mg bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie (n = 184, mittlerer HbA1c-Ausgangswert 11,15%) in Woche 24 zu einer klinisch bedeutsamen Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (-3,27%).

Körpergewicht.

In einer vordefinierten gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Körpergewichtsreduktion im Vergleich zu Placebo (-2.04 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,26 kg für Empagliflozin 25 mg und -0,24 kg für Placebo), die bis Woche 52 aufrechterhalten wurde (-1,96 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,25 kg für Empagliflozin 25 mg und -0,16 kg für Placebo).

Taille umfang.

Nach 24 Wochen führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder als Add-on zu Metformin, Pioglitazon oder Metformin plus Sulfonylharnstoff über die Studiendauer zu einer anhaltenden Verringerung des Taillenumfangs in einem Bereich von -1,7 cm bis -0,9 cm für Empagliflozin und -0,5 cm bis +0,2 cm für Placebo.

Blutdruck.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin (10 mg und 25 mg) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie von 12 Wochen Dauer bei Patienten mit T2DM und hohem Blutdruck unter verschiedenen oralen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva untersucht (Tabelle 14). Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und einer Verringerung des mittleren 24-Stunden-SBP und DBP, wie durch ambulantes BP-Monitoring bestimmt. Die Behandlung mit Empagliflozin führte auch zu einer Verringerung des sitzenden SBP (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0, 67 mmHg für Placebo, -4.60 mmHg für Empagliflozin 10 mg und -5,47 mmHg für Empagliflozin 25 mg) und sitzendem DBP (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -1,13 mmHg für Placebo, -3,06 mmHg für Empagliflozin 10 mg und -3,02 mmHg für Empagliflozin 25 mg).

In einer vordefinierten gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin zu einer Verringerung des SBP (-3, 9 mmHg für Empagliflozin 10 mg und -4, 3 mmHg für Empagliflozin 25 mg) im Vergleich zu Placebo (-0, 5 mmHg) und des DBP (-1, 8 mmHg für Empagliflozin 10 mg und -2, 0 mmHg für Empagliflozin 25 mg) im Vergleich zu Placebo (-0.5 mmHg) in Woche 24, die bis Woche 52 aufrechterhalten wurden.

Kardiovaskuläres Ergebnis.

Die EMPA-REG OUTCOME-Studie ist eine multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirkung von Jardiance als Ergänzung zur Standardtherapie bei der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (CV) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem oder mehreren CV-Risikofaktoren, einschließlich koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Myokardinfarkt (MI) in der Vorgeschichte oder Schlaganfall in der Vorgeschichte. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Ereignis im Komposit aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem MI oder nicht tödlichem Schlaganfall (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE-3)). Zusätzliche präspezifizierte Endpunkte für klinisch relevante Ergebnisse, die explorativ getestet wurden, umfassten den kardiovaskulären Tod, die Kombination aus Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, oder den kardiovaskulären Tod, die Gesamtmortalität und die Kombination aus neuer oder sich verschlechternder Nephropathie.Insgesamt wurden 7020 Patienten mit Jardiance (Empagliflozin 10 mg: 2345, Empagliflozin 25 mg: 2342, Placebo: 2333) behandelt und über einen Median von 3,1 Jahren nachbeobachtet.Die Bevölkerung bestand zu 72,4% aus Kaukasiern, zu 21,6% aus Asiaten und zu 5,1% aus Schwarzen. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre und 71,5% waren männlich. Zu Studienbeginn wurden etwa 81% der Patienten mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, 65% mit Betablockern, 43% mit Diuretika, 89% mit Antikoagulanzien und 81% mit lipidsenkenden Medikamenten behandelt. Ungefähr 74% der Patienten wurden zu Studienbeginn mit Metformin, 48% mit Insulin und 43% mit Sulfonylharnstoff behandelt. Der HbA1c-Ausgangswert betrug < 7% bei 6,0% der Patienten, 7 bis < 8% bei 43.7% der Patienten, 8 bis < 9% bei 33,2% der Patienten und ≥ 9% bei 17,0% der Patienten. Die Zeit seit der Diagnose von Diabetes betrug ≤ 5 Jahre für 18,0% der Patienten, > 5 bis 10 Jahre für 24,9% der Patienten und > 10 Jahre für 57,1% der Patienten.

Etwa die Hälfte der Patienten (52,2%) hatte eine eGFR von 60-90 ml/ min/ 1,73 m2, 17,8% von 45-60 ml/ min/1,73 m2 und 7,7% von 30-45 ml/min/1,73 m2. Der mittlere systolische Blutdruck betrug 136 mmHg, der diastolische Blutdruck 76 mmHg, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) 2.2 mmol / l und High Density Lipoprotein (HDL) 1,1 mmol / L. Das Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (UACR) war bei 59,4% der Patienten normal, 28,7% hatten Mikroalbuminurie und 11% hatten Makroalbuminurie.

Verringerung des Risikos für CV-Tod und Gesamtmortalität.

Jardiance war bei der Reduktion des primären kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo überlegen. Die Inzidenzrate betrug 37, 1 für Jardiance (10 und 25 mg, gepoolt) im Vergleich zu 43, 9 für Placebo. Der Behandlungseffekt spiegelte eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Todes ohne signifikante Veränderung des nicht-tödlichen MI oder des nicht-tödlichen Schlaganfalls wider (Tabelle 15 und Abbildung 1).Jardiance verbesserte auch die Gesamtmortalität (Tabelle 15), die durch eine Verringerung des kardiovaskulären Todes mit Jardiance verursacht wurde. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Empagliflozin und Placebo bei der nicht kardiovaskulären Mortalität.

Verringerung des Risikos einer Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt oder einen plötzlichen Tod erfordert.

Jardiance reduzierte signifikant das Risiko einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo (Tabelle 16 und Abbildung 2).
Die kardiovaskulären Vorteile (kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod) von Jardiance waren über die wichtigsten demografischen und Krankheitsuntergruppen hinweg konsistent.

Diabetische Nierenerkrankung.

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studienpopulation war das Risiko einer neuen oder sich verschlechternden Nephropathie (definiert als Auftreten von Makroalbuminurie, Verdoppelung des Serumkreatinins und Einleitung einer Nierenersatztherapie (d. h. Hämodialyse)) in der Empagliflozin-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (Tabelle 17 und Abbildung 3).
Jardiance zeigte im Vergleich zu Placebo ein signifikant höheres Auftreten von anhaltender Normo- oder Mikroalbuminurie bei Patienten mit Makroalbuminurie zu Studienbeginn (HR 1,82, 95% -KI: 1,40, 2,37).
Die Behandlung mit Empagliflozin konservierte eGFR und eGFR erhöhte sich während der 4-wöchigen Nachbeobachtung nach der Behandlung. Die Placebogruppe zeigte jedoch eine allmähliche Abnahme der GFR im Verlauf der Studie ohne weitere Veränderung während der 4-wöchigen Nachbeobachtung (siehe Abbildung 4).

Gründliche QTc-Studie.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit 30 gesunden Probanden wurde weder mit 25 mg noch mit 200 mg Empagliflozin eine Erhöhung der QTC beobachtet.