Prolactinoma Treatment & Management

behandling er indiceret, hvis masseeffekter fra tumoren og/eller signifikante virkninger fra hyperprolactinæmi er til stede.

selvom prolactinomas naturlige historie er uklar, udvikler de fleste mikroprolactinomer (op til 95%) sig ikke til makroadenomer, som bestemt efter en 4 – til 6-årig observationsperiode. Derfor, hvis en patient med et mikroprolactinom har minimale symptomer, kan patienten overvåges nøje med serielle skøn over serum PRL-niveauer kombineret med billeddannelsesundersøgelser med årlige intervaller. Men hvis en patient med et mikroprolactinom har signifikante virkninger fra hyperprolactinæmi, er behandling indikeret.

enhver patient med makroprolactinom har brug for behandling, fordi tumoren allerede har vist en tilbøjelighed til at vokse. En sådan behandling omfatter følgende:

medicinsk behandling

bromocriptin (BEC) anses generelt for at være det valgte middel til behandling af prolactinomer på grund af dets lange track record og sikkerhed. Som en da-agonist nedsætter den syntesen og sekretionen af PRL. Det reducerer også hastigheden af tumorcelledeling og væksten af individuelle celler.

typisk administreres BEC i en initialdosis på 1,25 mg om natten sammen med mad og øges gradvist til 2,5 mg to gange om 1-2 uger, som tolereret. Doser større end 7, 5 mg/d er sjældent nødvendige undtagen til behandling af makroadenomer.

almindelige bivirkninger inkluderer kvalme, nasal stuffiness og svimmelhed forbundet med ortostatisk hypotension. Andre inkluderer vasospasme i den perifere cirkulation og forværring eller afmaskning af depression og psykose.

hos patienter, der er intolerante over for selv små doser af BEC, er et alternativ at administrere den samme daglige dosis intravaginalt, en metode, der har næsten lige effektivitet.

normalisering af PRL-niveauer forekommer hos 85-90% af alle patienter med prolactinomer.

i mikroprolactinomer vender PRL-niveauerne tilbage til det normale inden for få dage til et par uger efter start af behandlingen hos næsten alle patienter, der kan tolerere passende doser af BEC. Hvis PRL-niveauer normaliseres, har gonadal funktion typisk også en næsten total bedring. Menstruation vender tilbage til normal inden for få måneder. Nogle gange kan graviditet forekomme før genoptagelse af menstruation; derfor skal parret rådes til at bruge barrieremetoder til prævention, indtil normale menstruationer er vendt tilbage.

Ved makroprolactinomer resulterer BEC-behandling i en vis reduktion af tumorstørrelse hos op til 80-85% af patienterne. Signifikante VF-forbedringer er blevet bemærket at forekomme i så få som 1-3 dage, og signifikante ændringer på billeddannelsesresultater forekommer så snart som 2 uger efter behandlingsstart.

i modsætning til patienter med mikroadenomer er opløsning af hyperprolactinæmi ofte ufuldstændig hos patienter med makroadenomer. Omfanget af reduktion i tumorstørrelse er imidlertid ikke godt korreleret med ændringerne i serum PRL-niveauer. Ikke desto mindre går reduktioner i PRL-niveauer altid forud for tumorkrympning, og patienter, der ikke viser et fald i PRL, har ingen tumorkrympning.

en reduktion i tumorstørrelse ledsages ofte af forbedring af hypofysefunktionen. Eksempler inkluderer forbedrede serumtestosteronniveauer og et øget sædantal.

Når normalisering af PRL-niveauer er opnået og opretholdt, tilspidses dosis af BEC gradvist til cirka 2,5 mg/d. hvis PRL-niveauer og tumorstørrelse er stabile på ovennævnte dosis, skal du overveje at aftage BEC til den lavest mulige dosis. Patienten skal evalueres med jævne mellemrum med overvågning af symptomer, PRL-niveauer og radiologiske ændringer.indikerede, at da-agonister kan give langsigtet styring af invasive gigantiske prolactinomer. Undersøgelsen, som havde en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 135,5 måneder, viste, at patienter på BEC opnåede langvarig kontrol af deres sygdom med hensyn til tumorkrympning og normalisering af PRL-niveau. Efterforskerne fastslog imidlertid også, at der hos patienter under 25 år var en tendens til vedvarende hyperprolactinæmi, selv med langvarig da-agonistbehandling.

andre medicinske behandlinger er tilgængelige for prolactinomapatienter, der ikke reagerer på BEC eller for dem, der ikke tåler stoffet.

cabergolin, et ergotderivat, er en langtidsvirkende DA-agonist og er tilgængelig i USA. Det tolereres normalt bedre end BEC, og dets effektivitetsprofiler er noget bedre end BEC ‘ s. Det giver bekvemmeligheden ved administration to gange om ugen med en sædvanlig startdosis på 0,25 mg hver uge til en maksimal dosis på 1 mg hver uge. Nogle undersøgelser har vist effekt selv med dosering en gang om ugen. Cabergolin synes at være mere effektiv til at sænke prolactinniveauer og genoprette ægløsning. Op til 70% af patienterne, der ikke reagerer på BEC, reagerer på cabergolin. Det eneste problem er omkostningerne. Bivirkninger er noget færre end med BEC og omfatter hovedpine, kvalme, postural hypotension og træthed. er en nonergot da agonist, der har en lang virkningsvarighed, men er endnu ikke tilgængelig til brug i USA. Det kan administreres en gang dagligt. Effektivitet og tolerance er sammenlignelig med BEC.

en undersøgelse af patienter med prolactinom viste, at forsøg på DA-agonistudtagning hos patienter, der er blevet behandlet i 2 år, er praktisk og sikker, hvis normalisering af prolactinniveauer og tegn på tumorreduktion observeres.

farmakologisk resistens over for Da-agonister henviser til en manglende reaktion på sådanne midler med hensyn til en normalisering af PRL-niveauer og en reduktion i størrelsen af prolactinom med mindst 50%. Da-agonistresistens skyldes primært en reduktion i D2-receptorer på tumorceller.

hos nogle patienter med prolactinom, der har responderet tilstrækkeligt på medicinsk behandling, kan det være muligt at trække medicinsk behandling tilbage efter cirka 24 måneder. Selvom der ikke findes klare forudsigelige kriterier for en sådan vellykket tilbagetrækning, tyder bevis på, at gentagelsen af hyperprolactinæmi generelt er lavere hos patienter med mikroadenomer end hos dem med makroadenomer. Hyperprolactinæmi er mere tilbøjelige til at gentage sig hos patienter med tumorrester på hypofyse-MR, end det er hos patienter uden en sådan rest. I meget store adenomer ses genvækst af tumor ofte efter tilbagetrækning af medicinsk behandling. Under alle omstændigheder, hvis medicinsk behandling trækkes tilbage, er tæt klinisk, biokemisk og radiologisk overvågning berettiget til at lede efter bevis for tumorgenfald.

Dopaminagonistresistente prolactinomer (DARPs)

de fleste prolactinomer reagerer Medicinsk på dopaminagonistbehandling. Lidt mindre end 10% af patienterne med prolactinomer reagerer ikke på sådan behandling. Dopaminagonistresistens består af manglende opnåelse af normalt prolactinniveau på maksimalt tolererede doser af dopaminagonist sammen med en manglende opnåelse af en 50% reduktion i tumorstørrelse. Disse patienter har tumorer, der er mere tilbøjelige til at være invasive makroadenomer, mere proliferative, mere angiogene og mere tilbøjelige til at udvise cellulær atypi. Nogle få af disse patienter har ondartede prolactinomer.

hos patienter med Darp ‘ er, der har vedvarende hyperprolactinæmi på trods af kirurgisk debulking, med eller uden strålebehandling, er temosolomid, et kemoterapeutisk alkyleringsmiddel, blevet anbefalet. Flere sagsrapporter har vist, at temosolomid reducerer prolactinniveau og kontrollerer tumorvækst. På trods af dette er behandling af maligne prolactinomer vanskelig, og overlevelse er cirka et år.

strålebehandling

strålebehandling har haft en mindre fremtrædende rolle i behandlingen af prolactinomer. PRL-niveauer normaliseres hos kun ca.25% af patienterne. Den største komplikation ved denne behandling er hypopituitarisme, som forekommer hos 12,5-80% af patienterne. Andre komplikationer omfatter synsnerveskader og neurologisk dysfunktion (se komplikationer).

på grund af de fremragende resultater, der er produceret af medicinsk behandling, med eller uden kirurgi, anvendes HRT sjældent. KSRT betragtes kun i udvalgte tilfælde, dvs. når der er hurtig tumorgenvækst på trods af medicinsk og kirurgisk behandling.

graviditet og prolactinom

under graviditeten forekommer en fysiologisk fordobling i volumenet af en normal hypofyse. Desuden øges prolactinniveauerne med 10 gange i denne periode.

når en kvinde med prolactinom præsenterer infertilitet og fortsætter med medicinsk behandling for hyperprolactinæmi, anbefales patienten at anvende mekaniske (barriere) præventionsmetoder, indtil hendes menstruationscyklusser genoptages, og de første par cyklusser er sket, så nøjagtig datering af graviditet kan udføres. BEC er den foretrukne medicinske behandling i denne situation på grund af dens lange sikkerhedsrekord. Lægemidlet kan seponeres efter den første sprunget periode; på trods af Becs sikkerhedsrekord tages denne forholdsregel for at forhindre uønsket føtal eksponering for midlet. Til dato er der imidlertid ikke rapporteret om øgede frekvenser af spontan abort, ektopisk graviditet eller teratogene virkninger med BEC-behandling.

klinisk erfaring med cabergolin-inducerede graviditeter hos cirka 600 patienter antyder ingen overdreven risiko for abort eller føtal misdannelse.

de fleste kvinder med mikroprolactinomer viser ikke signifikante stigninger i tumorstørrelse under graviditeten. Tumorprogressionshastigheder på 1-5% er rapporteret hos disse patienter. I modsætning hertil viser kvinder med makroadenomer signifikant tumorforstørrelse (15-35%) under drægtighed, sekundært til hormonel stimulering af lactotrofer.

behandlingen af gravide kvinder med prolactinomer skal skræddersys til den enkelte patient. Hos kvinder med mikroadenomer såvel som i undergruppen af kvinder, der har intrasellære makroadenomer uden signifikant suprasellar eller parasellær forlængelse, kan BEC normalt seponeres sikkert ved undfangelsen, og patienten kan overvåges klinisk for symptomer på tumorforstørrelse. Periodisk overvågning af PRL-niveauer og VFs er normalt ikke påkrævet hos disse patienter.

hos kvinder med større makroadenomer foretages en endelig, individualiseret plan først efter grundige diskussioner med patienten. Valgmulighederne omfatter følgende:

• seponering af BEC ved undfangelse og omhyggelig overvågning af PRL-niveauer og VFs, med eller uden MR-scanning bevis for tumorforstørrelse

• prægraviditet transsphenoidal kirurgi med debulking af tumoren med den deraf følgende risiko for komplikationer (se komplikationer)

• fortsættelse af BEC gennem hele drægtigheden med den teoretiske risiko for fosteret