Zika Virus and Birth Defects-review the Evidence for Causality

Taulukko 1. Taulukko 1. Shepard ’ s Criteria for Proof of Teratogenicity in human as Applied to the Relationship between Zika Virus Infection and Microcephaly and Other Brain Anomalies.

vuonna 1994 Thomas Shepard, teratologian alan uranuurtaja, ehdotti seitsemää kriteeriä ihmisen teratogeenisuuden ”todistamiseksi” (Taulukko 1), jotka sisälsivät molemmat lähestymistavat.9 nämä kriteerit olivat muiden teratologien kehittämien kriteerien yhdistelmä, jota ohjasivat menetelmät, joita käytettiin aiempien teratogeenien tunnistamiseen. Näitä kriteerejä on käytetty ohjaamaan keskustelua syy-yhteydestä teratologiaan liittyvässä oikeudenkäynnissä30 ja arvioimaan muita mahdollisia teratogeeneja.10 käytimme Shepardin kriteeria9: ää kehyksenä arvioidessamme, tukevatko tällä hetkellä saatavilla olevat todisteet hypoteesia, jonka mukaan raskaudenaikainen Zikavirusinfektio on mikrokefalian ja muiden aivojen poikkeavuuksien aiheuttaja (Taulukko 1).

näiden kriteerien mukaan syy–yhteys määritetään, kun joko kriteerit 1, 3 ja 4 (harvinainen altistuminen-harvinainen vika-lähestymistapa) tai kriteerit 1, 2 ja 3 (epidemiologinen lähestymistapa) täyttyvät. Ensimmäisessä kriteerissä todetaan, että todennetun altistuksen aineelle on tapahduttava kriittisenä aikana sikiönkehityksen aikana. Vakava mikrokefalia ja muut aivojen poikkeavuuksia, jotka on havaittu monilla vauvoilla ovat yhdenmukaisia infektio esiintyy ensimmäisen tai alussa toisen raskauskolmanneksen. Useat tapauskertomukset ja tutkimukset ovat osoittaneet, että naiset, joilla oli sikiöitä tai vauvoja, joilla oli synnynnäisiä aivopoikkeamia, joiden uskottiin äidin oireiden tai laboratoriovahvistuksen perusteella johtuvan Zikavirustartunnasta, saivat tartunnan raskauden ensimmäisellä tai ensimmäisellä kolmanneksella, mikä määritettiin joko oireiden ajoituksen tai zikaviruksen endeemiselle alueelle matkustamisen ajoituksen perusteella.14-20 analysoitaessa laboratoriovarmennettujen Zikavirusten leviämisen ajoitusta eräissä Brasilian osavaltioissa ja mikrokefaliatapausten lisääntymistä ensimmäisen raskauskolmanneksen todettiin olevan kriittinen ajanjakso tartunnalle.1 myöhemmin raskauden aikana ilmeneviin Zikavirusinfektioihin on liittynyt kohdunsisäisen kasvun heikkenemistä, sikiön kuolemaa tai joissakin raskauksissa sikiökuvauksen vikoja, joita ei ole vielä vahvistettu synnytyksen jälkeen, koska raskaudet ovat käynnissä.14 voimme päätellä, että Shepard ensimmäinen kriteeri on täyttynyt.

Shepardin toinen kriteeri edellyttää, että kaksi korkealaatuista epidemiologista tutkimusta tukee yhteyttä. Vaikka ekologiset tiedot eivät välttämättä kelpaa epidemiologiseksi tutkimukseksi, Brasiliasta saadut tiedot zikavirustartunnan ajallisesta ja maantieteellisestä yhteydestä synnynnäistä mikrokefaliaa sairastavien lasten myöhempään ilmaantumiseen ovat vakuuttavia.1,31,32 tukea antavat myös kaksi epidemiologista tutkimusta.2, 14 Brasiliassa epidemian aikana tehdyssä tutkimuksessa 88: lta raskaana olevalta naiselta, joilla oli ollut ihottumaa edeltävien 5 päivän aikana, testattiin Zika-viruksen RNA: ta. Niistä 72 naisesta, joilla oli positiivinen testi, 42 tehtiin raskaudenaikainen ultraäänitutkimus, ja sikiön poikkeavuuksia havaittiin 12 (29%); yhdelläkään niistä 16 naisesta, joilla oli negatiivinen testi, ei ollut sikiön poikkeavuuksia. Ultraäänitutkimuksessa havaitut poikkeavuudet vaihtelivat suuresti, ja joistakin löydöksistä puuttui syntymänjälkeinen vahvistus, koska raskaus oli käynnissä.14

Ranskan Polynesiassa vuosina 2013-2014 puhjenneen Zikavirustaudin retrospektiivisessä analyysissä todettiin kahdeksan mikrokefaliatapausta; kirjoittajat käyttivät serologisia ja tilastotietoja ja matemaattisia mallinnuksia arvioidakseen, että 1%: lla sikiöistä ja vastasyntyneistä, jotka syntyivät äideille, jotka olivat saaneet Zika — viruksen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, oli mikrokefalia2-esiintyvyys, joka oli noin 50 kertaa niin suuri kuin arvioitu lähtötilanteen esiintyvyys. Tämä arvio perustui kuitenkin pieniin lukuihin, luottamusvälit olivat laajat, eikä muiden haittavaikutusten (esim.muiden aivojen poikkeavuuksien) riskiä arvioitu.2 vaikka nämä tutkimukset tarjoavat tärkeää näyttöä zikaviruksen ja mikrokefalian sekä muiden aivojen poikkeavuuksien välisestä syy-seuraussuhteesta, molemmilla on tekijöidensä toteamia rajoituksia, kuten sekaannustekijöiden valvonnan puute ja suhteellisen pieni määrä tapauksia, ja siksi ne eivät täytä Shepardin asettamia tiukkoja kriteerejä. Näin ollen päätämme, että Shepardin toinen kriteeri ei ole vielä täyttynyt.

kolmas kriteeri, kliinisten tapausten huolellinen rajaaminen tietyn vian tai oireyhtymän havaitsemiseksi, näyttää täyttyvän. Aiemmat teratogeenit ovat aiheuttaneet erityisiä synnynnäisiä epämuodostumia tai oireyhtymiä laajan sikiövauriovalikoiman sijaan.33 monilla sikiöillä ja imeväisillä, joilla on oletettu synnynnäinen Zikavirusinfektio, on ollut tyypillinen kuvio, mukaan lukien vaikea mikrokefalia, kallonsisäiset kalkkeutumat ja muut aivojen poikkeavuudet, joihin liittyy joskus silmälöydöksiä, tarpeeton päänahan iho, artrogrypoosi ja clubfoot15,20-23; tällaiset löydökset ovat saaneet kirjoittajat käyttämään termiä ”synnynnäinen Zika-oireyhtymä.”22,34,35 muutamista tapauksista saatujen kliinisten yksityiskohtien perusteella joillakin vauvoilla,joilla on oletettu synnynnäinen Zikavirusinfektio, on ollut piirteitä, jotka ovat yhdenmukaisia sikiön aivovaurioiden kanssa, 24 fenotyyppi, johon kuuluvat aivot, joille on ominaista vakava mikrokefalia, päällekkäiset kallon ompeleet, huomattava takaraivoluu, tarpeeton päänahan iho ja huomattava neurologinen vajavuus.20,22 esimerkiksi Brasilian terveysministeriön rekisteriin ilmoitetuista mikrokefaliaa sairastavista 35 pikkulapsesta 11: llä (31%) oli liiallinen ja tarpeeton päänahan iho,20 löydös, jota ei yleensä nähdä muissa mikrokefalian muodoissa.36 nämä havainnot viittaavat aivojen kasvun keskeytymiseen, mutta ei päänahan ihon vaurioitumiseen (esim. virusinfektio, hypertermia tai verisuonihäiriö), joka tapahtui aivojen rakenteiden ensimmäisen muodostumisen jälkeen ja jota seurasi kallon osittainen romahtaminen. Sikiön aivojen häiriöjärjestys on harvinainen; vuonna 2001 julkaistussa kirjallisuuskatsauksessa todettiin vain 20 tapausta.24

Shepardin neljäs kriteeri viittaa harvinaisen altistumisen ja harvinaisen vian väliseen yhteyteen. Tämän arviointiperusteen taustalla on ajatus siitä, että harvinainen vika, joka ilmenee raskauden aikana tapahtuneen harvinaisen altistumisen jälkeen, merkitsee syy-yhteyttä, koska nämä kaksi harvinaista tapahtumaa ovat epätodennäköisiä yhdessä.10 mikrokefaliaa on harvinainen vika, jota arvioidaan esiintyvän Yhdysvalloissa 6 pikkulapsella 10 000: ta elävänä elävää lasta kohti.25 zikavirus ei olisi harvinainen altistuminen Brasiliassa asuville naisille Zikavirusepidemian aikana. Raportit haitallisista syntymätuloksista matkustajilla, jotka viettivät vain rajoitetun ajan alueella, jossa zikavirus leviää aktiivisesti, ovat kuitenkin yhdenmukaisia zikaviruksen harvinaisen altistumisen kanssa.16,18,19

tuore raportti on valaiseva: raskaana oleva nainen matkusti 7 päivän ajan Meksikoon, Guatemalaan ja Belizeen 11.raskausviikollaan, ja hänelle tehtiin positiivinen testi zikaviruksen immunoglobuliini M (IgM) – vasta-aineille 4 viikkoa myöhemmin. Sikiön ultraäänitutkimuksissa ja magneettikuvauksissa, jotka tehtiin 19-20 raskausviikolla, sikiöllä todettiin vakavia aivojen poikkeamia, ja raskaus lopetettiin 21 raskausviikolla. Mikrokefaliaa ei ollut raskauden päättyessä, mutta pään ympärysmitta oli pienentynyt 47. prosentista 16. raskausviikolla 24.prosenttiin 20. raskausviikolla (havainto,joka on yhdenmukainen pään koon pienenemisen ajoituksen kanssa aiemmissa tapauksissa), 14 mikä viittaa siihen, että mikrokefalia olisi kehittynyt sikiölle, jos raskaus olisi jatkunut.16 tällä naisella Zika-virus olisi harvinainen altistus, ja hänen sikiöllään oli harvinainen lopputulos.

kolmesta viimeisestä kriteeristä on hyötyä, jos niitä on, mutta niitä ei pidetä välttämättöminä. Viides kriteeri, teratogeenisuutta osoittavan eläinmallin tarve, ei ole täyttynyt. Vaikka eläinmallit ovat osoittaneet,että zikavirus on neurotrooppinen, 27, 28 eläinmallin teratogeenisuutta testaavia tutkimuksia ei ole julkaistu, vaikka tutkimukset ovat käynnissä. Kuudes kriteeri, että assosiaation pitäisi olla biologisesti järkevää, täyttyy tässä selvästi. Muilla virusinfektioilla on ollut samanlaisia vaikutuksia (mikrokefaliaa ja silmäongelmia).24,26 lisäksi patologiset todisteet tukevat tätä yhteyttä: Zika-viruksen RNA: ta on nähty vaurioituneissa mononukleaarisissa soluissa (oletettavasti gliasoluissa ja neuroneissa) mikrokefaliaa sairastavien vastasyntyneiden aivoissa,17, ja virus vaikuttaa neurotrooppiselta.17,19 elävää zikavirusta on viljelty sellaisen sikiön aivoista, jolla on vakavia aivojen poikkeamia äidin 11 raskausviikolla tapahtuneen infektion jälkeen.16 lisäksi zikavirus tartuttaa tehokkaasti hermosolujen kantasoluja ja aiheuttaa solukuolemaa ja epänormaalia kasvua, mikä tarjoaa mahdollisen mekanismin mikrokefalialle.29 seitsemäs arviointiperuste, joka osoittaa kokeellisessa järjestelmässä, että taudinaiheuttaja toimii muuttumattomassa tilassa, on suunnattu lääkkeille tai kemiallisille altistuksille eikä sitä sovelleta tartunnanaiheuttajiin. Näin ollen, kun otetaan huomioon Shepardin kriteerit puitteina, kriteerit 1, 3 ja 4 ovat täyttyneet — näyttö, jota pidetään riittävänä aineen tunnistamiseksi teratogeeniksi.