Réponse

Éditeur, — Nous remercions Fairbanks et al pour leurs commentaires et sommes d’accord avec leur conclusion selon laquelle la mutation H63D peut être associée à une accumulation de fer. Ceci est corroboré par la découverte récente que la protéine HFE avec la mutation H63D ne réduit pas l’affinité de la transferrine pour son récepteur de la même manière que la protéine de type sauvage.1-1 Cependant, nous avons des réserves sur la combinaison de données provenant de divers groupes de patients et de contrôles où la fréquence des mutations dans la population générale varie considérablement.

Nous devons cependant souligner que notre étude sur les patients britanniques a été achevée avant novembre 1996 et soumise en décembre 1996. La plupart des études mentionnées par Fairbanks et al ont été publiées depuis cette époque.1-2-1-5 Nous avons trouvé quatre « hétérozygotes composés » avec une surcharge en fer et deux autres qui avaient un diagnostic d’hémochromatose mais n’avaient pas une accumulation de fer suffisante pour satisfaire nos critères de surcharge en fer. Depuis lors, deux d’entre nous (MW(http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) et WMCR) fournissent un service de diagnostic de l’hémochromatose. Nous testons les deux mutations et considérons les tests de saturation de la transferrine et de la ferritine comme essentiels pour poser un diagnostic. La mutation H63D est précieuse non seulement parce que les hétérozygotes composés doivent être considérés comme « à risque d’accumulation de fer” 1-6, mais aussi parce que le test permet de vérifier les résultats de la mutation C282Y. Nous n’avons jamais vu d’exemple de sujet homozygote pour C282Y qui a également la mutation H63D.

Le tableau 1 montre les génotypes de 423 échantillons reçus au service d’hématologie de l’Hôpital universitaire du Pays de Galles et de 42 échantillons reçus au Laboratoire régional de génétique du Wessex pour des tests. Il s’agit soit de membres de la famille de patients atteints d’hémochromatose, soit de patients suspectés d’avoir la maladie. Notez la fréquence accrue des hétérozygotes composés par rapport aux sujets témoins (donneurs de sang du sud du Pays de Galles étudiés par MW et KJHR et ses collègues). Cependant, il y a une diminution de la fréquence des homozygotes H63D à Cardiff mais pas dans le Wessex, ce qui suggère une variation régionale. Bien que les fréquences d’expression en termes de chromosomes non C282Y puissent démontrer un enrichissement en hémochromatose, nous n’avons observé qu’un seul autre cas de surcharge en fer clinique chez les personnes homozygotes pour H63D et c’était dans le Wessex.

Le fait que la pénétrance clinique de la mutation H63D soit très faible est corroboré par des études sur des donneurs de sang de Jersey.1 à 7Les sujets ayant soit le génotype C282Y homozygote, soit les deux mutations (H63D/C282Y) présentaient une saturation en transferrine et des concentrations sériques de ferritine accrues par rapport aux sujets ayant d’autres génotypes. Il n’y avait aucune preuve que des hétérozygotes ou des sujets homozygotes pour H63D avaient soulevé des réserves de fer. Cependant, des études beaucoup plus importantes seront nécessaires pour établir des relations entre le génotype et le statut en fer chez les sujets normaux.

Nous soulignons également que dans une étude publiée en avril dernier décrivant la prévalence mondiale des mutations H63D et C282Y, 1-8la mutation C282Y était presque exclusivement trouvée chez les peuples d’origine nord-ouest de l’Europe, alors que la mutation H63D avait une distribution plus globale bien qu’elle soit encore la plus élevée dans certaines parties de l’Europe. La croyance selon laquelle l’hémochromatose génétique était une maladie limitée aux peuples d’origine européenne peut expliquer pourquoi elle n’a été observée que dans ces populations en raison d’un biais de sélection. Cependant, le problème se pose de savoir pourquoi dans des endroits tels que l’Inde et l’Arabie saoudite, la fréquence de l’allèle H63D semble être supérieure à 5% et l’hémochromatose n’a pas été rapportée ou reconnue dans ces populations. L’allèle H63D confère-t-il une protection contre l’anémie due à des maladies telles que le paludisme ou l’ankylostome, ou l’anémie due à des grossesses multiples produisant ainsi un biais de constat clinique contre le diagnostic de l’hémochromatose? Il est clair que même dans le monde développé, la pénétrance de la maladie chez les homozygotes H63D est variable, de sorte qu’on peut s’attendre à ce qu’en conjonction avec des facteurs tels que la malnutrition, l’allèle H63D joue un rôle protecteur plutôt que responsable de la maladie. Il est également important de souligner que les mutations C282Y et H63D ont été impliquées dans une surcharge en fer dans la porphyrie sporadique cutanea tarda1-9 1-10 et que ces mutations doivent donc également être prises en compte lors de l’étude de patients atteints de cette maladie.

Nous sommes donc d’accord avec Fairbanks et al que le diagnostic d’hémochromatose nécessite des tests pour les mutations courantes ainsi qu’une évaluation minutieuse de l’état du fer et d’autres résultats cliniques et de laboratoire, et nous nous félicitons de leur analyse. L’accumulation de données génétiques et biologiques à la suite des premières études du génotype, y compris les nôtres, souligne la rapidité avec laquelle le domaine se développe et illustre la nécessité d’une révision régulière des directives de diagnostic, de dépistage et de prise en charge. Nous pensons qu’une prise en charge appropriée des patients présentant des mutations inHFE ou des preuves cliniques de surcharge en fer en l’absence de mutations nécessite l’intégration de la génétique diagnostique et clinique et des services d’hépatologie clinique fournis à Southampton. Nous avons un besoin urgent d’informations fiables sur la pénétrance clinique de la mutation H63D. Un certain nombre d’études en cours fourniront des informations à ce sujet, notamment une étude sur 10 000 donneurs de sang dans le sud du Pays de Galles financée par le Wales Office of Research and Development for Health and Social Care (MW).