Risposta

Editor, – Ringraziamo Fairbanks et al per i loro commenti e concordiamo con la loro conclusione che la mutazione H63D può essere associata all’accumulo di ferro. Ciò è supportato dalla recente scoperta che la proteina HFE con la mutazione H63D non riduce l’affinità della transferrina per il suo recettore allo stesso modo della proteina wild type.1-1 Tuttavia, abbiamo riserve sulla combinazione di dati provenienti da vari gruppi di pazienti e controlli in cui la frequenza delle mutazioni nella popolazione generale varia notevolmente.

Dobbiamo tuttavia sottolineare che il nostro studio sui pazienti britannici è stato completato prima del novembre 1996 e presentato nel dicembre 1996. La maggior parte degli studi cui fa riferimento Fairbanks et alhave stati pubblicati da quel momento.1-2-1-5 Abbiamo trovato quattro “eterozigoti composti” con sovraccarico di ferro e altri due che avevano una diagnosi di emocromatosi ma non avevano un accumulo di ferro sufficiente per soddisfare i nostri criteri per il sovraccarico di ferro. Da allora due di noi (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) e WMCR) hanno fornito un servizio diagnostico per l’emocromatosi. Testiamo entrambe le mutazioni e consideriamo i test per la saturazione della transferrina e la ferritina essenziali per fare una diagnosi. La mutazione H63D è preziosa non solo perché gli eterozigoti composti devono essere considerati”a rischio di accumulo di ferro ” 1-6, ma anche perché il test fornisce un controllo sui risultati della mutazione C282Y. Non abbiamo mai visto un esempio di un soggetto omozigote per C282Y che ha anche la mutazione H63D.

La tabella 1 mostra i genotipi per 423 campioni ricevuti nel dipartimento di ematologia dell’Ospedale universitario del Galles e 42 campioni ricevuti presso il Wessex Regional Genetics Laboratory per i test. Questi sono o familiari di pazienti con emocromatosi o pazienti sospettati di avere la condizione. Si noti l’aumento della frequenza degli eterozigoti composti rispetto ai soggetti di controllo (donatori di sangue del Galles meridionale studiati da MW e KJHR e colleghi). Tuttavia, vi è una diminuzione della frequenza per gli omozigoti H63D a Cardiff ma non nel Wessex, suggerendo una variazione regionale. Sebbene esprimere frequenze in termini di cromosomi non C282Y possa dimostrare un arricchimento nell’emocromatosi, abbiamo visto solo un ulteriore caso di sovraccarico clinico di ferro nelle persone omozigoti per H63D e che era nel Wessex.

Che la penetranza clinica della mutazione H63D sia molto bassa è supportata da studi su donatori di sangue provenienti da Jersey.1-7i soggetti con genotipo omozigote C282Y o entrambe le mutazioni (H63D / C282Y) avevano aumentato la saturazione della transferrina e le concentrazioni sieriche di ferritina rispetto ai soggetti con altri genotipi. Non c’era alcuna prova che eterozigoti o soggetti omozigoti per H63D avessero sollevato riserve di ferro. Tuttavia, saranno necessari studi molto più ampi per stabilire qualsiasi relazione tra genotipo e stato del ferro nei soggetti normali.

Segnaliamo anche che in uno studio pubblicato lo scorso aprile che descrive la prevalenza globale delle mutazioni H63D e C282Y,1-8la mutazione C282Y è stata trovata quasi esclusivamente in popoli di origine nord-occidentale europea, mentre la mutazione H63D ha avuto una distribuzione più globale sebbene fosse ancora più alta in alcune parti d’Europa. La convinzione che l’emocromatosi genetica fosse una malattia limitata ai popoli di estrazione europea può spiegare perché è stata osservata solo in queste popolazioni a causa di pregiudizi di selezione. Tuttavia, sorge il problema del motivo per cui in luoghi come l’India e l’Arabia Saudita la frequenza dell’allele H63D sembra essere superiore al 5% e l’emocromatosi non è stata segnalata o riconosciuta in queste popolazioni. L’allele H63D conferisce protezione contro l’anemia dovuta a malattie come la malaria o l’hookworm, o l’anemia dovuta a gravidanze multiple producendo così un pregiudizio clinico di accertamento contro la diagnosi di emocromatosi? Chiaramente anche nel mondo sviluppato la penetranza della malattia negli omozigoti H63D è variabile, quindi ci si potrebbe aspettare che in combinazione con fattori come la malnutrizione l’allele H63D possa svolgere un ruolo protettivo piuttosto che di malattia. È anche importante sottolineare che entrambe le mutazioni C282Y e H63D sono state implicate nel sovraccarico di ferro nella porfiria cutanea tarda1-9 1-10 sporadica e quindi queste mutazioni dovrebbero essere considerate anche quando si studiano pazienti con questa condizione.

Siamo quindi d’accordo con Fairbanks et al che la diagnosi di emocromatosi richiede test sia per le mutazioni comuni che per un’attenta valutazione dello stato del ferro e di altri risultati clinici e di laboratorio, e accogliamo con favore la loro analisi. L’accumulo di dati sia genetici che biologici a seguito dei primi studi sul genotipo, incluso il nostro, sottolinea la rapidità con cui il campo si sta sviluppando e illustra la necessità di una revisione regolare delle linee guida diagnostiche, di screening e di gestione. Crediamo che la gestione appropriata dei pazienti con mutazioni inHFE o evidenza clinica di sovraccarico di ferro in assenza di mutazioni richiede l’integrazione di genetica diagnostica e clinica, e servizi di epatologia clinica come previsto a Southampton. Abbiamo urgente bisogno di informazioni affidabili sulla penetranza clinica della mutazione H63D. Ci sono una serie di studi in corso che forniranno informazioni su questo, tra cui uno studio su 10 000 donatori di sangue nel Galles meridionale finanziato dal Wales Office of Research and Development for Health and Social Care (MW).