informatie over Consumentengeneeskunde

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

werkingsmechanisme.

empagliflozine is een reversibele competitieve remmer van SGLT2 met een IC50 van 1,3 nanoM. Het heeft een 5000-voudige selectiviteit over menselijke sglt1 (IC50 van 6278 nanoM), verantwoordelijk voor glucose absorptie in de darm.SGLT2 wordt sterk uitgedrukt in de nieren, terwijl de expressie in andere weefsels afwezig of zeer laag is. Het is verantwoordelijk als de belangrijkste transporteur voor de reabsorptie van glucose uit het glomerulaire filtraat terug in de circulatie. Bij patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) en hyperglykemie wordt een hogere hoeveelheid glucose gefilterd en opnieuw geabsorbeerd.empagliflozine verbetert de glykemische controle bij patiënten met T2DM door de renale glucosereabsorptie te verminderen. De hoeveelheid glucose die door de nier via dit glucuretische mechanisme wordt verwijderd, is afhankelijk van de bloedglucoseconcentratie en de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Door remming van SGLT2 bij patiënten met T2DM en hyperglykemie wordt overmatige glucose uitgescheiden in de urine.
bij patiënten met T2DM nam de glucose-excretie in de urine onmiddellijk na de eerste dosis empagliflozine toe en is deze continu gedurende het 24-uurs doseringsinterval. Aan het einde van de 4 weken durende behandelingsperiode hield de verhoogde glucoseuitscheiding in de urine aan, gemiddeld ongeveer 78 g/dag met empagliflozine 25 mg eenmaal daags. Verhoogde glucose-excretie in de urine resulteerde in een onmiddellijke verlaging van de plasmaglucosespiegels bij patiënten met T2DM.empagliflozine (10 mg en 25 mg) verbetert zowel nuchtere als postprandiale plasmaglucosespiegels.
er is geen direct effect op veranderingen in de β-celfunctie en insulinesecretie/ werking, en dit draagt bij tot een laag risico op hypoglykemie. Verbetering van surrogaatmarkers van de bètacelfunctie, inclusief Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) en pro-insuline / insulineratio werd opgemerkt. Daarnaast veroorzaakt uitscheiding van glucose via de urine calorieverlies, geassocieerd met verlies van lichaamsvet en vermindering van het lichaamsgewicht.
De glucosurie waargenomen met empagliflozine gaat gepaard met lichte diurese die kan bijdragen aan een aanhoudende en matige verlaging van de bloeddruk (BP).

klinische studies.

in totaal werden 17.331 patiënten met T2DM geëvalueerd in 15 dubbelblinde, placebo-en actief gecontroleerde klinische onderzoeken, waarvan 4603 patiënten empagliflozine 10 mg en 5567 patiënten empagliflozine 25 mg kregen. Zes onderzoeken hadden een behandelingsduur van 24 weken; in verlengingen van toepasselijke onderzoeken en andere onderzoeken werden patiënten blootgesteld aan Jardiance gedurende maximaal 102 weken.

behandeling met empagliflozine (10 mg en 25 mg) als monotherapie en in combinatie met metformine, pioglitazon, sulfonylureumderivaat, dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) – remmers en insuline leidde tot klinisch relevante verbeteringen in geglyceerd hemoglobine (HbA1c), nuchtere plasmaglucose (FPG), lichaamsgewicht, systolische en diastolische BP (respectievelijk SBP en DBP). Toediening van empagliflozine 25 mg resulteerde in een groter deel van de patiënten die een HbA1c-doelstelling van ≤ 7% bereikten en minder patiënten die glykemische rescue nodig hadden in vergelijking met empagliflozine 10 mg en placebo. Er was een klinisch betekenisvolle verbetering in HbA1c in alle subgroepen van geslacht, ras, geografische regio, tijd sinds diagnose van T2DM, BMI, insulineresistentie op basis van HOMA-IR, en bètacelfunctie op basis van HOMA-β. Een hogere baseline HbA1c werd geassocieerd met een grotere reductie in HbA1c. klinisch betekenisvolle HbA1c reductie werd gezien bij patiënten met eGFR > 45 mL/min/1,73 m2 (zie rubriek 4.2 dosis en wijze van toediening, patiënten met nierinsufficiëntie). Bij patiënten van 75 jaar en ouder werd een verminderde werkzaamheid van Jardiance waargenomen.

empagliflozine als monotherapie.

de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine (10 mg en 25 mg) als monotherapie werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebo en actief gecontroleerd onderzoek van 24 weken bij niet eerder behandelde patiënten. Het primaire eindpunt was de verandering ten opzichte van baseline in HbA1c na 24 weken behandeling. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht en bloeddruk (systolisch, SBP en diastolisch, DBP) na 24 weken behandeling.
behandeling met Jardiance resulteerde in statistisch significante verlagingen van HbA1c, lichaamsgewicht en SBP in vergelijking met placebo (Tabel 3) en een klinisch betekenisvolle afname van FPG. Een numerieke daling in DBP werd gezien, maar bereikte geen statistische significantie ten opzichte van placebo (-1,0 mmHg voor empagliflozine 10 mg, -1,9 mmHg voor empagliflozine 25 mg, -0,5 mmHg voor placebo en +0,7 mmHg voor sitagliptine).
in een vooraf gespecificeerde analyse van patiënten (n = 201) met een baseline HbA1c ≥ 8,5% tot ≤ 10% resulteerde empagliflozine in een verlaging van HbA1c ten opzichte van baseline van -1,44% voor empagliflozine 10 mg, -1.43% voor empagliflozine 25 mg, + 0,01% voor placebo en -1,04% voor sitagliptine.
In de dubbel blind placebo gecontroleerde uitbreiding van deze studie, de verlaging van het HbA1c (verandering vanaf de baseline van -0.65% voor empagliflozin 10 mg, -0.76% voor empagliflozin 25 mg, +0.13% voor placebo, en -0.53% voor sitagliptin), lichaamsgewicht (verandering vanaf de baseline van -2.24 kg voor empagliflozin 10 mg, -2.45 kg voor empagliflozin 25 mg, -0.43 kg voor placebo, en +0,10 kg voor sitagliptin) en BP (SBP: verandering van baseline van -4.1 mmHg voor empagliflozin 10 mg, -4.2 mmHg voor empagliflozin 25 mg, -0.7 mmHg voor placebo, en 0.3 mmHg voor sitagliptine; DBP: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van -1,6 mmHg voor empagliflozine 10 mg, -1,6 mmHg voor empagliflozine 25 mg, -0,6 mmHg voor placebo en -0,1 mmHg voor sitagliptine) hield aan tot 76 weken behandeling.

behandeling met Jardiance dagelijks verbeterde significant de marker van de bètacelfunctie, waaronder HOMA-β.

empagliflozine als aanvullende behandeling bij metformine.

een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine te evalueren bij patiënten met T2DM die niet gereguleerd werden met metformine. Het primaire eindpunt was de verandering ten opzichte van baseline in HbA1c na 24 weken behandeling. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht en het gemiddelde dagelijkse plasmaglucose (MDG) na 24 weken behandeling.
behandeling met Jardiance resulteerde in statistisch significante verbeteringen in HbA1c en lichaamsgewicht, en klinisch betekenisvolle verlagingen van FPG en BP in vergelijking met placebo (Tabel 4).
in de dubbelblinde, placebogecontroleerde uitbreiding van deze studie, dalingen van HbA1c (verandering ten opzichte van baseline van -0,62% voor empagliflozine 10 mg, -0,74% voor empagliflozine 25 mg en -0.01% voor placebo), lichaamsgewicht (verandering vanaf de baseline van -2.39 kg voor empagliflozin 10 mg, -2.65 kg voor empagliflozin 25 mg en -0.46 kg voor placebo) en BP (SBP: verandering van baseline van -5.2 mmHg voor empagliflozin 10 mg, -4.5 mmHg voor empagliflozin 25 mg en -0.8 mmHg voor placebo; DBP: verandering van baseline van -2.5 mmHg voor empagliflozin 10 mg, -1.9 mmHg voor empagliflozin 25 mg en -0.5 mmHg voor placebo) waren opgelopen tot 76 weken van de behandeling.

empagliflozine en metformine combinatietherapie bij geneesmiddelnaïeve patiënten.

een facultatieve opzetstudie van 24 weken werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine bij geneesmiddelnaïeve patiënten te evalueren. Bij de meerderheid van de patiënten was diabetes vastgesteld tot een jaar (55,8%) of tussen één en vijf jaar (28,6%). De gemiddelde leeftijd was 52,6 jaar en de gemiddelde BMI was 30,37 kg / m2. Behandeling met empagliflozine in combinatie met metformine (5 mg en 500 mg; 5 mg en 1000 mg; 12,5 mg en 500 mg, en 12.5 mg en 1000 mg tweemaal daags) gaf statistisch significante verbeteringen in HbA1c en leidde tot significant grotere verlagingen van FPG en lichaamsgewicht in vergelijking met de afzonderlijke componenten. Een groter deel van de patiënten met een baseline HbA1c ≥ 7,0% en behandeld met empagliflozine in combinatie met metformine bereikte een streefwaarde HbA1c < 7% in vergelijking met de individuele componenten (tabellen 5 en 6).

empagliflozine als aanvullende behandeling bij een combinatie van metformine en sulfonylureumderivaat.

een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine te evalueren bij patiënten die niet voldoende werden behandeld met een combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat. Het primaire eindpunt was de verandering ten opzichte van baseline in HbA1c na 24 weken behandeling. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht en het gemiddelde dagelijkse plasmaglucose (MDG) na 24 weken behandeling.
behandeling met Jardiance resulteerde in statistisch significante verbeteringen in HbA1c en lichaamsgewicht en klinisch betekenisvolle verlagingen van FPG en BP in vergelijking met placebo (Tabel 7).
In de dubbel blinde, placebo gecontroleerde uitbreiding van deze studie, de verlaging van het HbA1c (verandering vanaf de baseline van -0.74% voor empagliflozin 10 mg, -0.72% voor empagliflozin 25 mg en -0.03% voor placebo), lichaamsgewicht (verandering vanaf de baseline van -2.44 kg voor empagliflozin 10 mg, -2.28 kg voor empagliflozin en -0.63 kg voor placebo) en BP (SBP: verandering van baseline van -3.8 mmHg voor empagliflozin 10 mg, -3.7 mmHg voor empagliflozine 25 mg en -1,6 mmHg voor placebo; DBP: verandering ten opzichte van baseline van -2,6 mmHg voor empagliflozine 10 mg, -2,3 mmHg voor empagliflozine 25 mg en -1,4 mmHg voor placebo) hield aan tot 76 weken behandeling.

2 uur postprandiale glucose.

behandeling met empagliflozine als add-on bij metformine of metformine plus sulfonylureum resulteerde in een klinisch betekenisvolle verbetering van 2 uur postprandiale glucose (maaltijdtolerantietest) na 24 weken (add-on bij metformine: -2,55 mmol/L voor empagliflozine 10 mg (n = 52), -2.47 mmol/L voor empagliflozine 25 mg (n = 58) en +0,33 mmol/L voor placebo (n = 57); add-on bij metformine plus sulfonylureum: -1,98 mmol/L voor empagliflozine 10 mg (N = 44), -2,03 mmol/L voor empagliflozine 25 mg (n = 46) en -0,13 mmol/L voor placebo (n = 35)).

empagliflozine als aanvulling op een combinatie van pioglitazontherapie (±metformine).

de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken bij patiënten met T2DM die niet gecontroleerd werden met een combinatie van metformine en pioglitazon of pioglitazon alleen. Het primaire eindpunt was de verandering ten opzichte van baseline in HbA1c na 24 weken behandeling. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de verandering ten opzichte van baseline in FPG en lichaamsgewicht na 24 weken behandeling.empagliflozine in combinatie met pioglitazon (dosis ≥ 30 mg) met of zonder metformine resulteerde in statistisch significante verlagingen van HbA1c, FPG en lichaamsgewicht en klinisch significante verlagingen van de bloeddruk in vergelijking met placebo (Tabel 8).

in de dubbelblinde, placebogecontroleerde uitbreiding van dit onderzoek, dalingen van HbA1c (verandering ten opzichte van baseline van -0,61% voor empagliflozine 10 mg, -0.70% voor empagliflozin 25 mg en -0.01% voor placebo), lichaamsgewicht (verandering vanaf de baseline van -1.47 kg voor empagliflozin 10 mg, -1.21 kg voor empagliflozin 25 mg en +0,50 kg voor placebo) en BP (SBP: verandering van baseline van -1.7 mmHg voor empagliflozin 10 mg, -3.4 mmHg voor empagliflozin 25 mg en +0.3 mm hg voor placebo; DBP: verandering van baseline van -1.3 mmHg voor empagliflozin 10 mg, -2.0 mmHg voor empagliflozin 25 mg en +0.2 mm hg voor placebo) waren opgelopen tot 76 weken van de behandeling.

empagliflozine 2-jaars gegevens, als add-on bij metformine in vergelijking met glimepiride.

in een studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine 25 mg vergeleken werd met glimepiride (4 mg) bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine alleen, resulteerde behandeling met empagliflozine dagelijks in een superieure afname van HbA1c en een klinisch betekenisvolle afname van FPG, vergeleken met glimepiride (Tabel 9). Dagelijks empagliflozine resulteerde in een statistisch significante verlaging van lichaamsgewicht, systolische en diastolische bloeddruk.
behandeling met empagliflozine resulteerde in een statistisch significant lager percentage patiënten met hypoglykemische voorvallen in vergelijking met glimepiride (2,5% voor empagliflozine, 24,2% voor glimepiride, p < 0,0001).

empagliflozine als toevoeging aan basale insulinetherapie.

de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine (10 mg of 25 mg) als aanvulling op basale insuline met of zonder gelijktijdige behandeling met metformine en/of sulfonylureumderivaten werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 78 weken. Het primaire eindpunt was de verandering ten opzichte van baseline in HbA1c na 18 weken behandeling. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de dosis basale insuline na 78 weken behandeling en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in HbA1c na 78 weken behandeling.gedurende de eerste 18 weken moest de insulinedosis stabiel worden gehouden, maar werd aangepast om een FPG < 6,10 mmol/L te bereiken in de volgende 60 weken.
In week 18 gaf empagliflozine (10 mg of 25 mg) een statistisch significante verbetering in HbA1c in vergelijking met placebo. Een groter deel van de patiënten met een baseline HbA1c ≥ 7,0% bereikte een streefwaarde HbA1c van < 7% in vergelijking met placebo. Na 78 weken resulteerde empagliflozine in een statistisch significante afname van HbA1c en insulinebesparing in vergelijking met placebo (Tabel 10).

In week 78, empagliflozin resulteerde in een verlaging van de FPG (-0.58 mmol/L voor empagliflozin 10 mg, -0.97 mmol/L voor empagliflozin 25 mg en -0.30 mmol/L voor placebo), lichaamsgewicht (-2.47 kg voor empagliflozin 10 mg, -1.96 kg voor empagliflozin 25 mg en +1,16 kg voor placebo, p < 0.0001), BP (SBP: -4,1 mmHg voor empagliflozine 10 mg, -2,4 mmHg voor empagliflozine 25 mg en + 0,1 mmHg voor placebo; DBP: -2,9 mmHg voor empagliflozine 10 mg, -1,5 mmHg voor empagliflozine 25 mg en -0,3 mmHg voor placebo).

empagliflozine als add-on bij multiple daily injection (MDI) insulinetherapie en metformine.

de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als aanvulling op meervoudige dagelijkse insuline met of zonder gelijktijdige behandeling met metformine (71,0% van alle patiënten had een achtergrondbehandeling met metformine) werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken. Gedurende de eerste 18 weken en de laatste 12 weken moest de insulinedosis stabiel worden gehouden, maar deze werd aangepast om preprandiale glucosespiegels < 5,5 mmol/L te bereiken, en postprandiale glucosespiegels < 7,8 mmol/l tussen week 19 en 40.
In week 18 gaf empagliflozine een statistisch significante verbetering in HbA1c vergeleken met placebo (Tabel 11). Een groter deel van de patiënten met een baseline HbA1c ≥ 7,0% (19,5% empagliflozine 10 mg, 31.0% empagliflozine 25 mg) bereikte een streefwaarde HbA1c van < 7% vergeleken met placebo (15,1%).
In week 52, behandeling met empagliflozin resulteerde in een statistisch significante afname in HbA1c en insuline sparen in vergelijking met placebo en een vermindering van de FPG (verandering vanaf de baseline van -0.02 mmol/L voor placebo, -1.09 mmol/L voor empagliflozin 10 mg, en -1.31 mmol/L voor empagliflozin 25 mg), lichaamsgewicht en bloeddruk (SBP: verandering van baseline van -2.6 mmHg voor placebo, -3.9 mmHg voor empagliflozin 10 mg en -4.0 mmHg voor empagliflozin 25 mg, DBP: verandering ten opzichte van baseline van -1,0 mmHg voor placebo, -1,4 mmHg voor empagliflozine 10 mg en -2,6 mmHg voor empagliflozine 25 mg).

empagliflozine als toevoeging aan behandeling met DPP-4-remmers.

de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als toevoeging aan DPP-4-remmers plus metformine, met of zonder één aanvullend oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel werd geëvalueerd bij 160 patiënten met T2DM en een hoog cardiovasculair risico. Behandeling met empagliflozine gedurende 28 weken verminderde HbA1c in vergelijking met placebo (verandering ten opzichte van baseline -0,54% voor empagliflozine 10 mg, -0,52% voor empagliflozine 25 mg en -0.02% voor placebo).

empagliflozine vs. placebo bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met metformine en linagliptine.

bij patiënten die onvoldoende gereguleerd werden met metformine en linagliptine, gaf 24 weken behandeling met beide doses (10 mg en 25 mg) empagliflozine statistisch significante verbeteringen in HbA1c, FPG en lichaamsgewicht in vergelijking met placebo (achtergrondlinagliptine 5 mg). Een statistisch significant groter aantal patiënten met een baseline HbA1c ≥ 7.0% en behandeld met empagliflozine bereikten een streefwaarde HbA1c van < 7% in vergelijking met placebo (achtergrondlinagliptine 5 mg) (Tabel 12). Na 24 weken behandeling met empagliflozine waren zowel de SBP ’s als de DBP’ s verlaagd, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. versus placebo voor SBP en DBP) voor empagliflozine 25 mg/linagliptine 5 mg en -1,3/-0,1 mmHg (n.S. versus placebo voor SBP en DBP) voor empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg.
na 24 weken werd rescue therapie gebruikt bij 4 (3,6%) patiënten behandeld met empagliflozine 25 mg/linagliptine 5 mg en bij 2 (1.8%) patiënten behandeld met empagliflozine 10 mg / linagliptine 5 mg, vergeleken met 13 (12,0%) patiënten behandeld met placebo (achtergrondlinagliptine 5 mg).
in een vooraf gespecificeerde subgroep van patiënten met baseline HbA1c groter of gelijk aan 8,5% was de reductie van HbA1c ten opzichte van baseline met empagliflozine 25 mg/linagliptine 5 mg -1,3% na 24 weken (p < 0,0001 versus placebo ) en met empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg -1,3% na 24 weken (p < 0,0001 versus placebo ).

patiënten met nierinsufficiëntie, 52 weken placebogecontroleerde gegevens.

de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als aanvulling op antidiabetica werden geëvalueerd bij patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek gedurende 52 weken.
behandeling met Jardiance leidde tot een statistisch significante vermindering van HbA1c en een klinisch betekenisvolle verbetering van FPG, lichaamsgewicht en BP in vergelijking met placebo in week 24 (Tabel 13). De verbetering in HbA1c, FPG, lichaamsgewicht en BP hield aan tot 52 weken.

patiënten met een hoge baseline HbA1c > 10%.

in een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van drie fase 3-onderzoeken resulteerde behandeling met open label empagliflozine 25 mg bij patiënten met ernstige hyperglykemie (n = 184, gemiddelde baseline HbA1c 11,15%) in een klinisch betekenisvolle afname van HbA1c ten opzichte van baseline (-3,27%) in week 24.

lichaamsgewicht.

in een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van 4 placebogecontroleerde onderzoeken resulteerde behandeling met empagliflozine in een afname van het lichaamsgewicht in vergelijking met placebo in week 24 (-2.04 kg voor empagliflozine 10 mg, -2,26 kg voor empagliflozine 25 mg en -0,24 kg voor placebo) die werd gehandhaafd tot week 52 (-1,96 kg voor empagliflozine 10 mg, -2,25 kg voor empagliflozine 25 mg en -0,16 kg voor placebo).

Tailleomtrek.

na 24 weken resulteerde behandeling met empagliflozine als monotherapie of als aanvulling op metformine, pioglitazon of metformine plus sulfonylureumderivaat in een aanhoudende afname van de tailleomtrek gedurende de duur van de studies in een bereik van -1,7 cm tot -0,9 cm voor empagliflozine en -0,5 cm tot +0,2 cm voor placebo.

bloeddruk.

de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine (10 mg en 25 mg) werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 12 weken bij patiënten met T2DM en hoge BP met verschillende orale antidiabetica en tot 2 antihypertensiva (Tabel 14). Behandeling met empagliflozine eenmaal daags resulteerde in een statistisch significante verbetering van HbA1c en een vermindering van 24-uurs gemiddelde SBP en DBP zoals bepaald door ambulante controle van de bloeddruk. Behandeling met empagliflozine leidde ook tot verlagingen van de zittende SBP (verandering ten opzichte van baseline van -0,67 mmHg voor placebo, -4.60 mmHg voor empagliflozine 10 mg en -5,47 mmHg voor empagliflozine 25 mg) en zittende DBP (verandering ten opzichte van baseline van -1,13 mmHg voor placebo, -3,06 mmHg voor empagliflozine 10 mg en -3,02 mmHg voor empagliflozine 25 mg).
In een tevoren vastş gestelde gepoolde analyse van 4 placebo-gecontroleerde studies, behandeling met empagliflozin resulteerde in een verlaging van de SBP (-3.9 mmHg voor empagliflozin 10 mg en -4.3 mmHg voor empagliflozin 25 mg) vergeleken met placebo (-0.5 mmHg), en in DBP (-1.8 mmHg voor empagliflozin 10 mg en -2.0 mmHg voor empagliflozin 25 mg) vergeleken met placebo (-0.5 mmHg), in week 24, die werden gehandhaafd tot week 52.

cardiovasculair resultaat.

het Empa-REG OUTCOME-onderzoek is een multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar het effect van Jardiance als aanvulling op de standaardbehandeling bij het verminderen van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met type 2 diabetes en één of meer cardiovasculaire risicofactoren, waaronder coronaire hartziekte, perifeer vaatlijden, voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI) of voorgeschiedenis van beroerte. Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste voorval in de samenstelling van CV overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE-3)). Aanvullende vooraf gespecificeerde eindpunten voor klinisch relevante resultaten die op verkennende wijze werden getest, omvatten CV-overlijden, de samenstelling van hartfalen waarvoor ziekenhuisopname of CV-overlijden vereist is, mortaliteit ongeacht de oorzaak en de samenstelling van nieuwe of verergerende nefropathie.in totaal werden 7020 patiënten behandeld met Jardiance (empagliflozine 10 mg: 2345, empagliflozine 25 mg: 2342, placebo: 2333) en gevolgd gedurende een mediaan van 3,1 jaar.de populatie was 72,4% Blank, 21,6% Aziatisch en 5,1% zwart. De gemiddelde leeftijd was 63 jaar en 71,5% was man. Bij aanvang werd ongeveer 81% van de patiënten behandeld met renine angiotensinesysteemremmers, 65% met bètablokkers, 43% met diuretica, 89% met anticoagulantia en 81% met lipidenverlagende medicatie. Ongeveer 74% van de patiënten werd bij aanvang behandeld met metformine, 48% met insuline en 43% met sulfonylureum. De baseline HbA1c was < 7% bij 6,0% van de patiënten, 7 tot < 8% bij 43.7% van de patiënten, 8 tot < 9% bij 33,2% van de patiënten, en ≥ 9% bij 17,0% van de patiënten. De tijd sinds de diagnose diabetes was ≤ 5 jaar voor 18,0% van de patiënten, > 5 tot 10 jaar voor 24,9% van de patiënten, en > 10 jaar voor 57,1% van de patiënten.ongeveer de helft van de patiënten (52,2%) had een eGFR van 60-90 mL/min/1,73 m2, 17,8% van 45-60 mL/min/1,73 m2 en 7,7% van 30-45 mL/min/1,73 m2. De gemiddelde systolische BP was 136 mmHg, diastolische BP 76 mmHg, low density lipoproteïne (LDL) 2.De urinaire albumine / creatinine ratio (uacr) was normaal bij 59,4% van de patiënten, 28,7% had microalbuminurie en 11% had macroalbuminurie.

afname van het risico op CV overlijden en mortaliteit ongeacht de oorzaak.

Jardiance was superieur in het verlagen van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA in vergelijking met placebo. De incidentie was 37,1 voor Jardiance (10 en 25 mg, gepoold) vergeleken met 43,9 voor placebo. Het behandeleffect weerspiegelde een significante afname van cardiovasculair overlijden zonder significante verandering in niet-fataal MI of niet-fataal CVA (Tabel 15 en Figuur 1).Jardiance verbeterde ook de mortaliteit ongeacht de oorzaak (Tabel 15), die werd veroorzaakt door een vermindering van cardiovasculaire sterfte met Jardiance. Er was geen statistisch significant verschil tussen empagliflozine en placebo in niet-cardiovasculaire mortaliteit.

vermindering van het risico op hartfalen waarvoor ziekenhuisopname of CV overlijden nodig is.

Jardiance verminderde significant het risico op ziekenhuisopname voor hartfalen en cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen in vergelijking met placebo (tabel 16 en Figuur 2).
de waargenomen cardiovasculaire voordelen (CV overlijden en ziekenhuisopname voor hartfalen of CV overlijden) van Jardiance waren consistent in de belangrijkste demografische en ziektesubgroepen.

diabetische nierziekte.

in de EMPA-REG OUTCOME onderzoekspopulatie was het risico op nieuwe of verslechterende nefropathie (gedefinieerd als aanvang van macroalbuminurie, verdubbeling van serumcreatinine en start van niervervangingstherapie (d.w.z. hemodialyse)) significant verminderd in de empagliflozinegroep in vergelijking met placebo (tabel 17 en Figuur 3).in vergelijking met placebo vertoonde Jardiance een significant hoger optreden van aanhoudende normo-of microalbuminurie bij patiënten met macroalbuminurie bij aanvang (HR 1,82; 95% BI: 1,40; 2,37).
behandeling met empagliflozine hield eGFR en eGFR in stand tijdens de follow-up van 4 weken na de behandeling. De placebogroep vertoonde echter een geleidelijke afname in GFR tijdens de duur van de studie zonder verdere verandering tijdens de follow-up van 4 weken (zie Figuur 4).

grondig QTc-onderzoek.

in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, actief comparator, crossover-onderzoek met 30 gezonde proefpersonen werd geen toename in QTc waargenomen met 25 mg of 200 mg empagliflozine.