Linzess: uma nova opção de tratamento para a obstipação associada à síndrome do intestino irritável
a obstipação é a queixa gastrintestinal mais comum nos Estados Unidos, afectando entre 2% e 28% da população.1 Embora seja geralmente relativamente benigno, a condição pode ser grave e pode afetar negativamente a qualidade de vida de um paciente, bem como a capacidade de realizar atividades diárias e produtividade geral do trabalho.2
a obstipação representa um encargo económico substancial para o sistema de saúde dos EUA.3,4 constipação pode ter várias etiologias, e doenças e condições associadas à constipação pode ser difícil de diagnosticar e tratar.Os laxantes são o principal esteio do tratamento para os doentes que se auto-diagnosticam obstipação. Mais recentemente, novos medicamentos foram aprovados para o tratamento da obstipação em associação com síndrome do intestino irritável (IBS) e obstipação idiopática crônica.A síndrome do intestino irritável afeta entre 25 milhões e 55 milhões de Pessoas nos Estados Unidos, a maioria delas mulheres. A EIB é muitas vezes descrita como predomínio de obstipação, diarreia predominante, ou um padrão alternado de constipação e diarreia. Cada um destes tipos representa cerca de 33% de todas as pessoas com IBS.Estima-se que cerca de 13 milhões de americanos têm IBS com obstipação, o que é considerado um distúrbio GI crônico com sintomas que podem ser graves o suficiente para comprometer a capacidade de realizar atividades diárias.a obstipação está associada a uma carga económica substancial relacionada com os custos directos dos cuidados de saúde e os custos indirectos, incluindo a redução do emprego e da produtividade do trabalho.6
Os sintomas associados com SII incluem recorrentes de dor abdominal associada com a defecação ou uma mudança nos hábitos intestinais, com características de defecação anormal que pode incluir diarréia, excesso de inchaço, e mais ou fezes brandas do que o normal (fezes duras no >25% dos movimentos intestinais e macio/fezes aquosas em <25%).5
de Acordo com os critérios de Roma III para IBS, os sintomas da SII envolvem dor ou desconforto abdominal recorrente e uma acentuada mudança nos hábitos intestinais por pelo menos 6 meses, com sintomas experimentados pelo menos, 3 dias em pelo menos 3 meses.7 Dois ou mais dos seguintes sintomas deve aplicar para o diagnóstico da SII:
- a Dor é aliviada por um intestino movement7
- Início da dor está relacionada a uma mudança na freqüência de stool7
- Início da dor está relacionada a uma alteração no aspecto das fezes.3
as causas da EIB não são completamente compreendidas. As causas propostas da EIB incluem problemas de motilidade intestinal, hipersensibilidade do cólon, desregulação dos neurotransmissores e factores hormonais. Nenhuma destas causas presumíveis foi estabelecida com certeza. Os gatilhos da IBS incluem alimentos específicos, medicamentos, a presença de gás ou fezes, e estresse emocional.a obstipação idiopática crónica é uma doença funcional sem causas anatómicas ou fisiológicas identificadas. A obstipação idiopática crónica não é aliviada pela terapêutica padrão. A obstipação idiopática crónica também pode ser acompanhada por uma sensação de movimentos intestinais incompletos e fezes duras. Ao contrário da EI com obstipação, os doentes com obstipação idiopática crónica não têm dor como sintoma primário.os critérios de diagnóstico de Roma III para obstipação idiopática crónica incluem o aparecimento de ≥2 dos seguintes sintomas durante pelo menos 6 meses.:
- Esforço para, pelo menos, 25% dos movimentos intestinais
- Irregular ou fezes duras em pelo menos 25% dos movimentos intestinais
- Sensação de evacuação incompleta, pelo menos, 25% do tempo
- Sensação de anorretal bloqueio/obstrução, pelo menos, 25% do tempo
- de manobras Manuais para facilitar, pelo menos, 25% dos movimentos do intestino
- Menos de 3 evacuações por semana.
medicamentos usados no tratamento da obstipação
laxantes são frequentemente utilizados no tratamento da obstipação idiopática crónica, com entre 16% e 40% dos doentes com obstipação idiopática crónica usando laxantes; pelo menos 66% dos doentes usavam-nos pelo menos mensalmente.No entanto, muitos pacientes estão insatisfeitos com laxantes como um tratamento, e estes agentes não visam as anormalidades fisiopatológicas associadas à obstipação.8
novos medicamentos desenvolvidos para o tratamento da obstipação idiopática crônica ao longo da última década incluem prucaloprida (Resolor) e lubiprostone (Amitiza). Uma meta-análise de ensaios aleatórios controlados de laxantes e alguns destes novos agentes conduzidos em 2010 mostrou que laxantes (com exceção de lactulose) e os agentes mais novos foram mais eficazes do que o placebo no tratamento da obstipação idiopática crônica.O agente mais recente foi aprovado no final de 2012. 10
Linzess recebe aprovação da FDA
Linaclotide (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) foi aprovado em dezembro de 2012 pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA para o tratamento da obstipação em adultos em associação com IBS ou obstipação idiopática crônica. A aprovação do Linaclotide está limitada ao tratamento de adultos; o medicamento não deve ser utilizado em doentes pediátricos ou em doentes com menos de 17, 10 anos de idade
Linaclotida é o único agonista da guanilato ciclase-c aprovado pela FDA (GC-c) que actua localmente no tracto intestinal. Além disso, linaclotide é a primeira nova opção de tratamento aprovada pelo FDA para adultos com obstipação em 6 anos.pensa-se que o mecanismo de Acção do Linaclotide exerce os seus efeitos através de 2 mecanismos. O medicamento liga-se ao receptor GC-C no epitélio intestinal. A ativação da GC-C leva ao aumento da secreção de fluido intestinal e, em seguida, trânsito através do trato intestinal, bem como a diminuição da dor visceral, que é mediada pela redução da atividade dos nervos sensoriais que estão envolvidos na percepção da dor.A dose de linaclotídeo da cápsula oral, que é tomado uma vez por dia, demonstrou aliviar a dor e a obstipação associadas à IBS, associadas à obstipação, e as fezes duras observadas em doentes com obstipação idiopática crónica. As doses recomendadas são 290 mcg para IBS com obstipação e 145 mcg para doentes com obstipação idiopática crónica.Linaclotide deve ser engolido inteiro, uma vez por dia, com o estômago vazio, como prescrito.Ensaios clínicos dados com Linaclotide ensaios clínicos aleatorizados, controlados com placebo, com um total de mais de 2800 adultos, demonstraram que o linaclotide aliviou a dor abdominal em doentes com obstipação-IBS predominantes e melhorou a frequência dos movimentos intestinais nestes doentes, bem como em doentes com obstipação idiopática crónica.Ensaios 1 e 2: IBS com obstipação dois ensaios multicêntricos, em dupla ocultação, controlados com placebo e aleatorizados, estabeleceram a eficácia do linaclotide no tratamento dos sintomas da IBS com obstipação. O ensaio 1 e o ensaio 2 incluíram 800 e 804 doentes, respectivamente, que cumpriam os critérios roma II para a IBS, e randomizaram-nos para tratamento com linaclotide 290 mcg ou placebo uma vez por dia.11
ambos os ensaios tiveram desenhos idênticos nas primeiras 12 semanas; após isso, o ensaio 1 incluiu um intervalo de segurança aleatório de 4 semanas e o ensaio 2 continuou o tratamento em dupla ocultação durante 14 semanas adicionais, num total de 26 semanas.
a eficácia foi baseada em análises do respondedor e alteração a partir da linha de base com base nos diários individuais dos doentes. Os pontos finais de eficácia incluíram a análise da resposta durante pelo menos 9 das primeiras 12 semanas de tratamento ou pelo menos 6 das primeiras 12 semanas de tratamento (Quadro 1). Ambos os pontos finais, que eram complexos, exigiram pelo menos uma redução de 30% em relação aos valores basais na dor abdominal média e um aumento nos movimentos intestinais espontâneos completos. Para todos os pontos finais de eficácia, a percentagem de doentes que responderam ao linaclotide 290 mcg foi estatisticamente superior ao placebo.
no ensaio 1, 12, 1% do grupo linaclotídeo e 5.1% dos doentes que receberam placebo atingiram o ponto final primário da resposta combinada-dor abdominal e resposta completa e espontânea dos movimentos intestinais durante pelo menos 9 de 12 semanas. No ensaio 2, as percentagens foram de 12, 7% e 3, 0%, respectivamente, para a resposta durante pelo menos 9 das 12 semanas. Para as taxas de resposta de eficácia em pelo menos 6 de 12 semanas, no ensaio 1, as taxas de resposta combinada foram de 33, 6% no grupo de linaclotida e 21, 0% no grupo de placebo. No ensaio 2, 33, 7% e 13, 9%, respectivamente, responderam em pelo menos 6 das 12 semanas.Em cada ensaio, a dor abdominal e a frequência total dos movimentos intestinais espontâneos melhoraram durante as primeiras 12 semanas de tratamento. A utilização de linaclotide começou a mostrar uma nítida melhoria da dor abdominal em comparação com o placebo durante a primeira semana de tratamento. Os efeitos máximos da linaclotida foram observados nas semanas 6 a 9 e mantidos até ao fim dos estudos. Às 12 semanas, de acordo com uma escala de dor de 11 pontos, a diferença média entre o linaclotide e o placebo foi de 1 ponto em ambos os ensaios. Um efeito benéfico sobre a concluir espontâneo movimento do intestino foi visto durante a primeira semana de tratamento, e a alteração da linha de base na frequência da espontâneo movimento do intestino na semana de 12 a diferença entre linaclotide e placebo de cerca de 1,5 completa espontânea evacuações semanais em ambos os ensaios.no ensaio 1, durante o intervalo de segurança aleatorizado, com duração de 4 semanas, os doentes tratados com linaclotide que foram então re-aleatorizados para placebo apresentaram um regresso da gravidade da dor abdominal e do movimento intestinal espontâneo completo aos níveis basais. Pelo contrário, os doentes no grupo placebo que foram re-aleatorizados para linaclotide apresentaram um aumento na frequência total dos movimentos intestinais espontâneos e um nível de dor abdominal semelhante ao observado em doentes que foram randomizados para linaclotida durante o período de tratamento.ensaios 3 e 4: obstipação idiopática crónica dois ensaios clínicos multicêntricos, em dupla ocultação, controlados com placebo, aleatorizados, estabeleceram a eficácia de linaclotide em adultos com obstipação idiopática crónica. Ensaios 3 e 4 inscritos 642 e 630 pacientes, respectivamente, e randomizado-los para o tratamento com linaclotide 145 mcg, linaclotide 290 mcg, ou placebo, todos uma vez por dia.Todos os doentes cumpriram os critérios modificados de roma II para obstipação funcional. Os doentes com IBS com obstipação e os doentes com impactação fecal que necessitavam de tratamento de emergência foram excluídos dos ensaios 3 e 4.11
3 e 4 tinham desenhos idênticos. O ensaio 3 incluiu também um intervalo de segurança adicional de 4 semanas. Tal como nos ensaios 1 e 2, a eficácia foi baseada nas análises globais do respondedor e na alteração dos pontos finais da linha de base de acordo com os diários dos doentes. Nestes ensaios, a dose mais elevada (ou seja, 290 mcg) de linaclotide não proporcionou qualquer benefício em relação à dose diária de 145 mcg, pelo que a dose diária de 145 mcg foi considerada a dose apropriada e recomendada.
Em ambas as tentativas, a proporção de pacientes que responderam ao linaclotide com uma completa espontâneo movimento do intestino foi significativamente maior com a dose recomendada de linaclotide do que com placebo. Os critérios para a resposta global foram, pelo menos, 3 movimentos intestinais espontâneos completos e um aumento de, pelo menos, 1 movimento intestinal espontâneo completo desde o início durante 9 das 12 semanas (Tabela 2).Linaclotide não deve ser utilizado em crianças com idade inferior a 17 anos ou em doentes com obstrução conhecida ou suspeita do tracto GI.11
dados agrupados dos ensaios 1, 2, 3 e 4 mostram que a diarreia foi o acontecimento adverso mais frequente relacionado com linaclotida. Nestes ensaios clínicos ocorreu diarreia grave em 2% dos doentes tratados com linaclotida, com uma incidência semelhante em doentes com IBS com obstipação e em doentes com obstipação idiopática crónica (Tabela 3).11
nos ensaios Pivot combinados IBS-com-obstipação, a diarreia foi notificada em 20% dos doentes que receberam linaclotídeo e em 3% dos doentes que receberam placebo. Foi notificada diarreia grave em 2% e 1%, respectivamente, dos doentes. Ocorreram interrupções do tratamento relacionadas com diarreia em 5% dos doentes aleatorizados para linaclotide versus <1% do grupo placebo.
nos ensaios combinados de obstipação idiopática crónica, a diarreia foi o acontecimento adverso mais frequentemente notificado nos doentes tratados com linaclotida (16% vs 5% dos doentes tratados com placebo). Foi notificada diarreia grave em 2% e menos de 1%, respectivamente. As interrupções do tratamento relacionadas com diarreia foram notificadas em 5% e menos de 1%, respectivamente.11
conclusão
obstipação em associação com IBS ou obstipação idiopática crónica afecta milhões de pessoas e pode ser difícil de tratar. Linaclotide é o primeiro medicamento oral a ser aprovado pela FDA nos últimos 6 anos para o tratamento de doentes com IBS associados a obstipação ou para aqueles com obstipação idiopática crónica. Esta aprovação adiciona uma nova opção de tratamento para estas 2 populações de pacientes, reduzindo a dor abdominal que está associada com obstipação idiopática crônica e melhorando os movimentos intestinais espontâneos completos em ambos os grupos de pacientes.Drossman da, Li Z, Toner BB, et al A multicenter comparison of health status and development of illness severity index. Dig Dis Sci. 1995;40:986-995.Sweeney M. obstipação diagnóstico e tratamento. Lar Provid. 1997;2:250-255.Johanson JF. Revisão das opções de tratamento para obstipação crónica. MedGenMed. 2007;9:25.Harris LA. Prevalência e ramificações de obstipação crónica. Interface Manag Care. 2005;18:23-30.Quigley EMM, Tack J, Chey WD, et al. Ensaios clínicos aleatorizados: estudos de Fase 3 de linaclotida em IBS-C – uma análise pré-especificada com base em parâmetros específicos da Agência Europeia de medicamentos. Farmacol De Pimentão. 2013;37:49-61.Longstreth GF, Wilson A, Knight K, et al. Síndrome do intestino irritável, uso de cuidados de saúde, e custos: uma perspectiva de cuidados geridos pelos EUA. Am J Gastroenterol. 2003;98:600-607.Longstreth GF, Thomson WG, Chey WD, et al. Doenças intestinais funcionais. Gastrenterologia. 2006;130:1480-1491. .Wald a, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, et al. Um levantamento multinacional da prevalência e padrões de uso laxativo entre adultos com obstipação auto-definida. Farmacol De Pimentão. 2008;28:917-930.Ford AC, Suares NC. Efeito dos laxantes e das terapêuticas farmacológicas na obstipação idiopática crónica: revisão sistemática e meta-análise. Intestino. 2011;60:209-218.US Food and Drug Administration. A FDA aprova a Linzess. www.fda.gov/news events/newsroom/pressannouncements / ucm317505.htm. Acessado Em 12 De Dezembro De 2012.Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; agosto de 2012.