proteina S

deficitul proteinei S

proteina S este o glicoproteină plasmatică dependentă de vitamina K (635 aminoacizi; Mr, 70 kDa) care este sintetizată predominant în ficat, dar și în celulele endoteliale, megacariocitele și celulele Leydig ale testiculelor.362 proteina S este un cofactor neenzimatic pentru inactivarea mediată de proteina C activată a factorului VIIIa și a factorului va. În plus, proteina S poate avea activitate anticoagulantă independentă de proteina C prin legarea și inhibarea directă a factorului VIIIa în complexul tenazei și a factorului va și a factorului Xa în complexul protrombinazei. N-terminalul moleculei constă dintr-un domeniu Gla, un domeniu de aminoacizi cu inel aromatic, o regiune sensibilă la trombină și patru domenii asemănătoare factorului de creștere epidermal, în timp ce capătul C–terminal include un domeniu asemănător globulinei care leagă hormonul sexual, mai degrabă decât un domeniu serin protează. Aproximativ 60% până la 70% din totalul proteinei plasmatice s circulă legat necovalent în 1 : 1 stoichiometrie la o proteină de reglementare a complementului, proteina de legare C4b (C4bp XV+), și este inactiv. Restul circulă sub formă de proteină S liberă (concentrație plasmatică, 150 nmol/L) cu un timp de înjumătățire plasmatică de 96 de ore.

gena proteinei S (PROS1) este localizată pe brațul scurt al cromozomului 3 (3p11.1-3p11.2) și constă din 15 exoni care se întind pe 80 kb. În plus, există o proteină S pseudogena (PS XV) cu omologie de 96,5% la PSa, care se află la 4 centimorgane de PROS1. Deficitul congenital de proteină S este moștenit ca o tulburare dominantă autosomală cu penetranță variabilă. Prevalența deficitului de proteine S la populația normală este de aproximativ 200 la 100.000 (Vezi tabelul 14-3).

pe baza nivelurilor totale și libere ale antigenului proteinei plasmatice s, deficitul de proteină S a fost inițial clasificat în trei fenotipuri; toate trei au avut activitate redusă a proteinei S. Deficitul de proteină S de tip I a constat în niveluri reduse de antigen s total și liber,363,364 de tip II a constat în niveluri normale de antigen s total și liber, iar tipul III a constat în niveluri normale de antigen s total, dar reduse de antigen s liber. Cu toate acestea, mutațiile au fost identificate la doar 44% dintre persoanele cu fenotip de tip III, ceea ce ridică posibilitatea ca unele dintre aceste cazuri să reprezinte anomalii dobândite.365.366 studii mai recente arată că mulți pacienți cu deficit de tip III au același defect molecular ca și deficitul de tip I și că creșterea legată de vârstă a C4bp XV+ dar nu a proteinei S duce la fenotipul de tip III.265.362 aproximativ două treimi dintre pacienții cu deficit de proteină S au un fenotip de tip I și o treime au fenotip de tip III; fenotipul de tip II este destul de rar. Cu toate acestea, deoarece majoritatea laboratoarelor au testat anterior deficitul de proteină S cu un test antigen proteic s liber și din cauza incapacității de a măsura toate activitățile anticoagulante ale proteinei S, nu se cunoaște adevărata prevalență a deficitului de proteină S de tip II.testele activității proteinei plasmatice S (de exemplu, cofactorul proteinei C activate) sunt teste modificate pe bază de APTT sau PT, în care nivelurile proteinei S la pacient sunt direct proporționale cu activitatea cofactorului proteinei S în prelungirea timpului de coagulare mediată de proteina C activată. În testul proteinei funcționale s pe bază de APTT, plasma pacientului este diluată în plasmă cu deficit de proteină S, se adaugă o cantitate fixă de proteină C activată și factor va și se măsoară timpul de coagulare. Testele pe bază de PT sunt efectuate în mod similar sau proteina C nativă a pacientului poate fi transformată în proteina C activată prin adăugarea de Protac. Testele de generație timpurie au dat valori fals scăzute ale activității proteinei S în prezența rezistenței proteinei C activate, a mutației factorului V Leiden sau a activităților crescute ale factorului II (protrombină), VII sau VIII. În plus, prelungirea TPA la momentul inițial cauzată de heparină sau de un anticoagulant lupus face ca rezultatele testului să fie neinterpretabile. Versiunile mai recente ale testelor sunt mai puțin susceptibile la astfel de interferențe datorită diluării mai mari a plasmei pacientului în plasma cu deficit de proteină S, adăugării unei cantități crescute de factor va și includerii bromurii de hexadimetrină (Polibren) pentru a neutraliza orice efect de heparină. Cu toate acestea, activitatea crescută a factorului VIII (așa cum se întâmplă în cazul trombozei acute sau al oricărei alte cauze a unei reacții de fază acută) poate determina totuși o activitate fals scăzută a proteinei S cu teste bazate pe APTT.

testele timpurii ale nivelurilor proteinei plasmatice s au măsurat de obicei antigenul proteinei totale s prin ELISA. Nivelurile antigenului liber al proteinei S au fost măsurate în supernatantul plasmatic după precipitarea complexelor proteice de legare a proteinei S-C4b cu 3,75% polietilenglicol 6000. Testele mai noi măsoară antigenul proteinei S libere direct și fără a fi nevoie de precipitare polietilenglicol utilizând un anticorp monoclonal ELISA care este specific antigenului proteinei S libere.

testele fie pentru activitatea proteinei S, fie pentru nivelul antigenului proteinei S libere pot fi utilizate pentru testarea inițială a deficienței proteinei S.362 un test de screening pentru activitatea proteinei S poate identifica deficiența proteinei S de tip II care ar fi omisă de un test de antigen proteic s liber. Cu toate acestea, testele de activitate ale proteinei S sunt încă supuse interferențelor potențiale și trebuie utilizate cu precauție ca testare inițială. O activitate scăzută a proteinei S trebuie confirmată cu un test pentru antigenul proteinei S libere. Dacă rezultatul testului inițial al proteinei S este scăzut prin oricare dintre metode, constatarea trebuie confirmată pe un eșantion diferit colectat după ce s-a asigurat că toate cauzele potențiale dobândite ale deficitului de proteină s au fost excluse sau corectate. Într-un studiu retrospectiv de cohortă al membrilor familiei cu deficit de proteine s, numai rudele cu niveluri libere de proteine s sub percentila 5 (și mai ales sub percentila 2,5) au prezentat un risc crescut de tromboză venoasă.367 această limită a fost cu mult sub limita inferioară a intervalului normal de referință. Testarea de rutină a nivelurilor totale ale antigenului proteinei S nu este necesară, dar poate fi utilă dacă nivelul antigenului proteinei S libere și/sau activitatea proteinei S sunt scăzute.

nivelurile proteinei S neonatale reprezintă aproximativ 35% din nivelurile normale ale adulților și cresc până la nivelurile adulților cu vârsta de aproximativ 1 an.362 nivelurile de proteine S sunt, în general, mai mici în rândul femeilor aflate în premenopauză decât în rândul femeilor aflate în postmenopauză, iar nivelurile cresc odată cu vârsta atât pentru bărbați, cât și pentru femei. Nivelurile sunt reduse prin deficit de vitamina K, anticoagulante orale (antagonist al vitaminei K), boli hepatice,tromboză acută, sepsis 368, ICF/DIC,infecție cu HIV, terapie 369 și l-asparaginază și la femei prin utilizarea contraceptivelor orale, sarcină și terapie cu estrogen. Deși măsurătorile antigenului proteinei S totale sunt în general crescute la persoanele cu sindrom nefrotic, nivelurile antigenului proteinei S libere și activitatea proteinei S pot fi reduse din cauza pierderii proteinei S libere în urină și a creșterii nivelurilor proteinei care leagă C4B.360 pentru pacienții care au obținut o stare anticoagulantă stabilă pe warfarină, suspiciunea de deficit congenital de proteină S poate fi crescută atunci când activitatea proteinei S este redusă discordant în comparație cu activitatea factorului II (protrombină), un zimogen dependent de vitamina K cu un timp de înjumătățire plasmatică similar. Cu toate acestea, un diagnostic definitiv necesită măsurători repetate după ce pacientul a încetat să mai ia warfarină timp de cel puțin 4 până la 6 săptămâni și, de preferință, mai mult. Dacă nu este posibilă întreruperea warfarinei din cauza severității diatezei trombotice, astfel de studii pot fi efectuate în timp ce pacientul primește terapie cu heparină, care nu modifică nivelurile de antigen liber al proteinei S. Studiile de familie pot fi, de asemenea, utile în confirmarea unui diagnostic de deficit congenital de proteine S. Incidența și riscul relativ atât al primei vieți (incident), cât și al tromboembolismului venos recurent sunt prezentate în tabelul 14-3.