Zika-Virus und Geburtsfehler – Überprüfung der Beweise für die Kausalität

Tabelle 1. Tabelle 1. Shepards Kriterien für den Nachweis der Teratogenität beim Menschen in Bezug auf die Beziehung zwischen Zika-Virusinfektion und Mikrozephalie und anderen Gehirnanomalien.

1994 schlug Thomas Shepard, ein Pionier auf dem Gebiet der Teratologie, eine Reihe von sieben Kriterien für den „Nachweis“ der menschlichen Teratogenität vor (Tabelle 1), die beide Ansätze beinhalteten.9 Diese Kriterien waren eine Verschmelzung von Kriterien, die von anderen Teratologen entwickelt wurden und von Methoden geleitet wurden, mit denen frühere Teratogene identifiziert wurden. Diese Kriterien wurden verwendet, um Diskussionen über die Verursachung in teratologischen Rechtsstreitigkeiten anzuleiten30 und andere potenzielle Teratogene zu bewerten.10 Wir verwendeten Shepards Kriterien9 als Rahmen, um zu bewerten, ob die derzeit verfügbaren Beweise die Hypothese stützen, dass eine pränatale Zika-Virusinfektion eine Ursache für Mikrozephalie und andere Gehirnanomalien ist (Tabelle 1).

Nach diesen Kriterien wird die Kausalität festgestellt, wenn entweder die Kriterien 1, 3 und 4 (seltener Expositions–seltener Defektansatz) oder die Kriterien 1, 2 und 3 (epidemiologischer Ansatz) erfüllt sind. Das erste Kriterium besagt, dass eine nachgewiesene Exposition gegenüber einem Wirkstoff zu einem kritischen Zeitpunkt während der pränatalen Entwicklung auftreten muss. Die schwere Mikrozephalie und andere Hirnanomalien, die bei vielen Säuglingen beobachtet wurden, stehen im Einklang mit einer Infektion, die im ersten oder frühen zweiten Trimester der Schwangerschaft auftritt. Mehrere Fallberichte und Studien haben gezeigt, dass Frauen, die Föten oder Säuglinge mit angeborenen Hirnanomalien hatten, von denen aufgrund der Symptome der Mutter oder der Laborbestätigung angenommen wurde, dass sie auf eine Zika-Virusinfektion zurückzuführen sind, im ersten oder frühen zweiten Trimester der Schwangerschaft infiziert wurden, wie entweder nach dem Zeitpunkt der Symptome oder nach dem Zeitpunkt der Reise in ein Gebiet, in dem das Zika-Virus endemisch ist, bestimmt.14-20 Eine Analyse des Zeitpunkts der im Labor bestätigten Übertragung des Zika-Virus in bestimmten Staaten Brasiliens und der Zunahme der Fälle von Mikrozephalie identifizierte das erste Trimester als kritischen Zeitraum für eine Infektion.1 Zika-Virusinfektionen, die später in der Schwangerschaft auftreten, wurden mit schlechtem intrauterinen Wachstum, fetalem Tod oder in einigen Schwangerschaften mit Defekten der pränatalen Bildgebung in Verbindung gebracht, die postnatal noch nicht bestätigt wurden, da die Schwangerschaften andauern.14 Wir schließen daraus, dass Shepards erstes Kriterium erfüllt ist.Shepards zweites Kriterium erfordert, dass zwei epidemiologische Studien von hoher Qualität die Assoziation unterstützen. Obwohl ökologische Daten nicht unbedingt als epidemiologische Studie gelten, Daten aus Brasilien zum zeitlichen und geografischen Zusammenhang zwischen der Zika-Virusinfektion und dem späteren Auftreten von Säuglingen mit angeborener Mikrozephalie sind überzeugend.1,31,32 Zwei epidemiologische Studien unterstützen ebenfalls.2,14 In einer Studie, die während des Ausbruchs in Brasilien durchgeführt wurde, wurden 88 schwangere Frauen, die in den letzten 5 Tagen einen Hautausschlag hatten, auf Zika-Virus-RNA getestet. Unter den 72 Frauen, die positive Tests hatten, wurden 42 einer pränatalen Sonographie unterzogen, und bei 12 (29%) wurden fetale Anomalien beobachtet; Keine der 16 Frauen mit negativen Tests hatte fetale Anomalien. Die Anomalien, die bei der Ultraschalluntersuchung beobachtet wurden, waren sehr unterschiedlich, und einigen Befunden fehlte eine postnatale Bestätigung, da die Schwangerschaften andauerten.14

Eine retrospektive Analyse nach dem Ausbruch der Zika-Viruserkrankung 2013-2014 in Französisch-Polynesien identifizierte acht Fälle von Mikrozephalie; die Autoren verwendeten serologische und statistische Daten und mathematische Modellierung, um zu schätzen, dass 1% der Föten und Neugeborenen, die von Müttern geboren wurden, die im ersten Trimester mit dem Zika—Virus infiziert worden waren, Mikrozephalie2 aufwiesen – eine Prävalenz, die ungefähr 50-mal so hoch war wie die geschätzte Basisprävalenz. Diese Schätzung basierte jedoch auf kleinen Zahlen, die Konfidenzintervalle waren groß und das Risiko anderer unerwünschter Ergebnisse (z. B. anderer Hirnanomalien) wurde nicht bewertet.2 Obwohl diese Studien wichtige Beweise für einen kausalen Zusammenhang zwischen Zika-Virus und Mikrozephalie und anderen Gehirnanomalien liefern, weisen beide von ihren Autoren festgestellte Einschränkungen auf, wie z. B. mangelnde Kontrolle von Störfaktoren und relativ geringe Fallzahlen, und erfüllen daher nicht die strengen Kriterien von Shepard. Daraus schließen wir, dass Shepards zweites Kriterium noch nicht erfüllt ist.

Das dritte Kriterium, die sorgfältige Abgrenzung klinischer Fälle mit dem Auffinden eines bestimmten Defekts oder Syndroms, scheint erfüllt zu sein. Frühere Teratogene haben eher spezifische Geburtsfehler oder Syndrome als ein breites Spektrum von Geburtsfehlern verursacht.33 Viele Föten und Säuglinge mit vermuteter angeborener Zika-Virusinfektion hatten ein typisches Muster, einschließlich schwerer Mikrozephalie, intrakranieller Verkalkungen und anderer Gehirnanomalien, manchmal begleitet von Augenbefunden, redundanter Kopfhaut, Arthrogrypose und Klumpfuß15,20-23; Solche Befunde haben die Autoren dazu veranlasst, den Begriff „angeborenes Zika-Syndrom“ zu verwenden.“22,34,35 Auf der Grundlage klinischer Details aus einer begrenzten Anzahl von Fällen wiesen einige Säuglinge mit vermuteter angeborener Zika-Virusinfektion Merkmale auf, die mit der fetalen Hirnstörungssequenz übereinstimmten,24 ein Phänotyp, an dem das Gehirn beteiligt ist, das durch schwere Mikrozephalie, überlappende Schädelnähte, hervorstehendes Hinterhauptbein, redundante Kopfhaut und erhebliche neurologische Beeinträchtigungen gekennzeichnet ist.20,22 Zum Beispiel hatten 11 von 35 Säuglingen (31%) mit Mikrozephalie, deren Fälle einem Register des brasilianischen Gesundheitsministeriums gemeldet wurden, übermäßige und redundante Kopfhaut,20 ein Befund, der bei anderen Formen der Mikrozephalie normalerweise nicht auftritt.36 Diese Befunde deuten auf eine Unterbrechung des Hirnwachstums hin, jedoch nicht auf das der Kopfhaut nach einer Verletzung (z. B. Virusinfektion, Hyperthermie oder Gefäßstörung), die nach der anfänglichen Bildung von Gehirnstrukturen auftrat, gefolgt von einem teilweisen Kollaps des Schädels. Die fetale Hirnstörungssequenz ist selten; nur 20 Fälle wurden 2001 in einer Literaturübersicht identifiziert.24

Shepards viertes Kriterium bezieht sich auf den Zusammenhang zwischen einer seltenen Exposition und einem seltenen Defekt; wir schließen daraus, dass auch dieses Kriterium erfüllt wurde. Das Konzept hinter diesem Kriterium ist, dass ein seltener Defekt, der nach einer seltenen Exposition während der Schwangerschaft auftritt, eine Kausalität impliziert, da die Unwahrscheinlichkeit der beiden seltenen Ereignisse zusammen auftritt.10 Mikrozephalie ist ein seltener Defekt, der schätzungsweise bei 6 Säuglingen pro 10.000 lebendgeborenen Säuglingen in den Vereinigten Staaten auftritt.25 Das Zika-Virus wäre bei Frauen, die während des Ausbruchs des Zika-Virus in Brasilien leben, keine seltene Exposition. Berichte über nachteilige Geburtsergebnisse bei Reisenden, die nur einen begrenzten Zeitraum in einem Gebiet verbracht haben, in dem eine aktive Übertragung des Zika-Virus stattfindet, stimmen jedoch damit überein, dass das Zika-Virus eine seltene Exposition darstellt.16,18,19

Ein kürzlich veröffentlichter Bericht veranschaulicht: Eine schwangere Frau reiste während ihrer 11.Schwangerschaftswoche 7 Tage lang nach Mexiko, Guatemala und Belize und hatte 4 Wochen später einen positiven Test auf Zika-Virus-Immunglobulin-M-Antikörper (IgM). Bei der fetalen Sonographie und Magnetresonanztomographie, die in der 19. bis 20. Schwangerschaftswoche durchgeführt wurde, wurden schwere Hirnanomalien beim Fötus diagnostiziert, und die Schwangerschaft wurde in der 21. Schwangerschaftswoche beendet. Mikrozephalie war zum Zeitpunkt des Schwangerschaftsabbruchs nicht vorhanden, aber der Kopfumfang hatte sich vom 47. Perzentil nach 16 Schwangerschaftswochen auf das 24. Perzentil nach 20 Schwangerschaftswochen verringert (ein Befund, der mit dem Zeitpunkt der Abnahme übereinstimmt) Kopfgrößen in früheren Fällen),14 was darauf hindeutet, dass sich Mikrozephalie im Fötus entwickelt hätte, wenn die Schwangerschaft fortgesetzt worden wäre.16 Bei dieser Frau würde das Zika-Virus als seltene Exposition angesehen, und ihr Fötus hatte ein seltenes Ergebnis.

Die letzten drei Kriterien sind hilfreich, wenn sie vorhanden sind, aber sie werden nicht als wesentlich angesehen. Das fünfte Kriterium, die Notwendigkeit eines Tiermodells, das Teratogenität zeigt, wurde nicht erfüllt. Obwohl Tiermodelle gezeigt haben, dass das Zika-Virus neurotropisch ist,27,28 Es wurden keine Studien veröffentlicht, die auf Teratogenität in einem Tiermodell getestet wurden, obwohl Studien im Gange sind. Das sechste Kriterium, dass die Assoziation biologisch sinnvoll sein sollte, ist hier eindeutig erfüllt. Andere Virusinfektionen hatten ähnliche Auswirkungen (Mikrozephalie und Augenprobleme).24,26 Darüber hinaus unterstützen pathologische Beweise diese Assoziation: Zika-Virus-RNA wurde in beschädigten mononukleären Zellen (vermutlich Gliazellen und Neuronen) im Gehirn von Neugeborenen mit Mikrozephalie beobachtet,17 und das Virus scheint neurotropisch zu sein.17,19 Das lebende Zika-Virus wurde aus dem Gehirn eines Fötus mit schweren Gehirnanomalien nach einer Infektion der Mutter in der 11.16 Darüber hinaus infiziert das Zika-Virus effizient neuronale Vorläuferzellen und erzeugt Zelltod und abnormales Wachstum, wodurch ein möglicher Mechanismus für Mikrozephalie bereitgestellt wird.29 Das siebte Kriterium, der Nachweis in einem Versuchssystem, dass das Agens in unverändertem Zustand wirkt, zielt auf Medikamente oder chemische Expositionen ab und gilt nicht für Infektionserreger. Angesichts der Kriterien von Shepard als Rahmen wurden die Kriterien 1, 3 und 4 erfüllt — Beweise, die als ausreichend angesehen werden, um einen Wirkstoff als Teratogen zu identifizieren.