svar

Editor, – Vi takker Fairbanks et al for deres kommentarer og er enige i deres konklusion om, at h63d-mutationen kan være forbundet med jernakkumulering. Dette understøttes af den nylige konstatering af, at HFE-proteinet med h63d-mutationen ikke reducerer affiniteten af transferrin for dets receptor på samme måde som vildtypeproteinet.1-1 vi har dog forbehold for at kombinere data fra forskellige patientgrupper og kontroller, hvor hyppigheden af mutationerne i den generelle befolkning varierer meget.

Vi bør dog påpege, at vores undersøgelse af de britiske patienter blev afsluttet inden November 1996 og indsendt i December 1996. De fleste af de undersøgelser, der henvises til af Fairbanks et Alhar været offentliggjort siden dengang.1-2-1-5 vi fandt fire “sammensatte heterosygoter” med jernoverbelastning og to andre, der havde en diagnose af hæmokromatose, men ikke havde tilstrækkelig jernakkumulering til at opfylde vores kriterier for jernoverbelastning. Siden da har to af os (mv (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) og masseødelæggelsesvåben) leveret en diagnostisk service til hæmokromatose. Vi tester for begge mutationer og betragter test for transferrinmætning og ferritin som afgørende for at stille en diagnose. H63d-mutationen er værdifuld, ikke kun fordi sammensatte heterosygoter skal betragtes som “i fare for jernakkumulering”1-6, men også fordi testen giver en kontrol af resultaterne for c282y-mutationen. Vi har aldrig set et eksempel på et emne, der er homosygøst for C282Y, som også har h63d-mutationen.

tabel 1 viser genotyperne for 423 prøver modtaget i hæmatologiafdelingen på universitetshospitalet og 42 prøver modtaget på det regionale Genetiklaboratorium til test. Disse er enten familiemedlemmer til patienter med hæmokromatose eller patienter, der mistænkes for at have tilstanden. Bemærk den øgede hyppighed af forbindelsen heterosygoter sammenlignet med kontrolpersoner (bloddonorer fra Sydval undersøgt af MVH og KJHR og kolleger). Der er dog en nedsat frekvens for h63d homosygoter i Cardiff, men ikke i Vestkøn, hvilket antyder regional variation. Selvom udtryk for frekvenser i form af ikke-c282y kromosomer kan demonstrere en berigelse ved hæmokromatose, vi har kun set et yderligere tilfælde af klinisk jernoverbelastning hos mennesker, der er homosygøse for H63D, og det var i Veseks.

at den kliniske penetrans af h63d-mutationen er meget lav understøttes af undersøgelser af bloddonorer fra Jersey.1-7 forsøgspersoner med enten den homosygøse c282y-genotype eller begge mutationer (H63D/C282Y) havde øget transferrinmætning og serumferritinkoncentrationer sammenlignet med forsøgspersoner med andre genotyper. Der var ingen beviser for, at heterosygoter eller personer, der var homosygøse for H63D, havde rejst jerndepoter. Imidlertid vil der være behov for meget større undersøgelser for at etablere forhold mellem genotype og jernstatus hos normale forsøgspersoner.

Vi vil også påpege,at i en undersøgelse offentliggjort i April sidste år, der beskriver den globale udbredelse af h63d-og C282Y-mutationerne, blev 1-8c282y-mutationen næsten udelukkende fundet hos folk af Nordvesteuropæisk oprindelse, mens H63D-mutationen havde en mere global fordeling, selvom den stadig var højest i dele af Europa. Troen på, at genetisk hæmokromatose var en sygdom, der var begrænset til folk med europæisk ekstraktion, kan forklare, hvorfor den kun er blevet observeret i disse populationer på grund af selektionsforstyrrelse. Problemet opstår imidlertid, hvorfor h63d-allelfrekvensen på steder som Indien og Saudi-Arabien synes at være over 5%, og hæmokromatose er ikke rapporteret eller anerkendt i disse populationer. Yder h63d-allelen beskyttelse mod anæmi på grund af sygdomme som malaria eller hageorm eller anæmi på grund af flere graviditeter, hvilket giver en klinisk konstateringsforstyrrelse mod diagnosticering af hæmokromatose? Det er klart, at selv i den udviklede verden er sygdommens penetrering i h63d homosygoter variabel, så det kan forventes, at H63D-allelen i forbindelse med faktorer som underernæring kan spille en beskyttende snarere end sygdomsfremkaldende rolle. Det er også vigtigt at påpege, at både c282y-og H63D-mutationer er blevet impliceret i jernoverbelastning i sporadisk porfyri cutanea tarda1-9 1-10, og derfor bør disse mutationer også overvejes, når man studerer patienter med denne tilstand.

Vi er derfor enige med Fairbanks et al, at diagnosen hæmokromatose kræver test for både de almindelige mutationer såvel som omhyggelig vurdering af jernstatus og andre kliniske fund og laboratoriefund, og glæder sig over deres analyse. Akkumuleringen af både genetiske og biologiske data efter tidlige studier af genotype, inklusive vores egne, understreger den hurtighed, hvormed feltet udvikler sig, og illustrerer behovet for regelmæssig revision af diagnostiske, screening, og ledelsesretningslinjer. Vi mener, at passende behandling af patienter med mutationer inHFE eller klinisk bevis for jernoverbelastning i fravær af mutationer kræver integration af diagnostisk og klinisk genetik, og kliniske hepatologitjenester som leveret i Southampton. Vi har presserende brug for pålidelige oplysninger om den kliniske penetrering af h63d-mutationen. Der er en række undersøgelser i gang, som vil give oplysninger om dette, herunder en undersøgelse af 10 000 bloddonorer i Syddanmark finansieret af Kontoret for forskning og udvikling for sundhed og Social omsorg.

(1997) sammensatte heterosygoter til hæmokromatosegenmutationer: de kan hjælpe med at forstå sygdommens patofysiologi. Blodceller Mol Dis 23: 269-276.

(1998) virkningen af HFE-mutationer på serumferritin og transferrinmætning i Jersey-populationen. Br J Hæmatol 101: 369-373.

(1997) Global prævalens af formodede hæmokromatosemutationer. J Med Genet 34: 275-278.

(1997) øget hyppighed af hæmokromatose Cys282Tyr-mutationen i sporadisk porfyri cutanea tarda. Lancet 349: 321-323.