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Editor, – Agradecemos a Fairbanks et al por sus comentarios y estamos de acuerdo con su conclusión de que la mutación H63D puede estar asociada con la acumulación de hierro. Esto está respaldado por el reciente hallazgo de que la proteína HFE con la mutación H63D no reduce la afinidad de la transferrina por su receptor de la misma manera que la proteína de tipo salvaje.1-1 Sin embargo, tenemos reservas sobre la combinación de datos de varios grupos de pacientes y controles donde la frecuencia de las mutaciones en la población general varía mucho.

Sin embargo, debemos señalar que nuestro estudio de los pacientes del Reino Unido se completó antes de noviembre de 1996 y se presentó en diciembre de 1996. La mayoría de los estudios mencionados por Fairbanks et alh han sido publicados desde entonces.1-2-1-5 Encontramos cuatro «heterocigotos compuestos» con sobrecarga de hierro y otros dos que tenían un diagnóstico de hemocromatosis pero no tenían suficiente acumulación de hierro para satisfacer nuestros criterios de sobrecarga de hierro. Desde entonces, dos de nosotros (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) y WMCR) hemos estado proporcionando un servicio de diagnóstico para la hemocromatosis. Analizamos ambas mutaciones y consideramos que las pruebas de saturación de transferrina y ferritina son esenciales para hacer un diagnóstico. La mutación H63D es valiosa no solo porque los heterocigotos compuestos deben considerarse «en riesgo de acumulación de hierro»1-6, sino también porque la prueba proporciona una verificación de los resultados de la mutación C282Y. Nunca hemos visto un ejemplo de un sujeto homocigoto para C282Y que también tenga la mutación H63D.

La tabla 1 muestra los genotipos de 423 muestras recibidas en el departamento de hematología del Hospital Universitario de Gales y 42 muestras recibidas en el Laboratorio Regional de Genética de Wessex para análisis. Se trata de familiares de pacientes con hemocromatosis o de pacientes sospechosos de padecerla. Nótese el aumento de la frecuencia de los heterocigotos compuestos en comparación con los sujetos de control (donantes de sangre del sur de Gales estudiados por MW y KJHR y colegas). Sin embargo, hay una disminución de la frecuencia de homocigotos H63D en Cardiff, pero no en Wessex, lo que sugiere una variación regional. Aunque expresar frecuencias en términos de cromosomas no C282Y puede demostrar un enriquecimiento en hemocromatosis, solo hemos visto un caso más de sobrecarga de hierro clínica en personas homocigotas para H63D y eso fue en Wessex.

Que la penetrancia clínica de la mutación H63D es muy baja está respaldada por estudios de donantes de sangre de Jersey.1-7 sujetos con el genotipo homocigoto C282Y o ambas mutaciones (H63D / C282Y) presentaron un aumento de la saturación de transferrina y de las concentraciones séricas de ferritina en comparación con sujetos con otros genotipos. No hubo evidencia de que los heterocigotos o sujetos homocigotos para H63D hubieran aumentado las reservas de hierro. Sin embargo, se necesitarán estudios mucho más amplios para establecer cualquier relación entre el genotipo y el estado del hierro en sujetos normales.

También señalamos que en un estudio publicado el pasado mes de abril que describe la prevalencia global de las mutaciones H63D y C282Y,1-8la mutación C282Y se encontró casi exclusivamente en pueblos de origen del noroeste de Europa, mientras que la mutación H63D tenía una distribución más global, aunque seguía siendo más alta en partes de Europa. La creencia de que la hemocromatosis genética era una enfermedad limitada a personas de origen europeo puede explicar por qué solo se ha observado en estas poblaciones debido al sesgo de selección. Sin embargo, surge el problema de por qué en lugares como India y Arabia Saudita la frecuencia del alelo H63D parece ser superior al 5% y no se ha notificado o reconocido hemocromatosis en estas poblaciones. ¿El alelo H63D confiere protección contra la anemia debida a enfermedades como la malaria o la anquilostoma, o la anemia debida a embarazos múltiples, produciendo así un sesgo de comprobación clínica contra el diagnóstico de hemocromatosis? Claramente, incluso en el mundo desarrollado, la penetrancia de la enfermedad en los homocigotos H63D es variable, por lo que se podría esperar que, junto con factores como la desnutrición, el alelo H63D pueda estar desempeñando un papel protector en lugar de causar enfermedades. También es importante señalar que las mutaciones C282Y y H63D se han implicado en la sobrecarga de hierro en la porfiria cutánea tardía esporádica 1-9 1-10 y, por lo tanto, estas mutaciones también deben considerarse al estudiar a los pacientes con esta afección.

Por lo tanto, estamos de acuerdo con Fairbanks et al en que el diagnóstico de hemocromatosis requiere pruebas tanto para las mutaciones comunes como para una evaluación cuidadosa del estado del hierro y otros hallazgos clínicos y de laboratorio, y agradecemos su análisis. La acumulación de datos genéticos y biológicos después de los primeros estudios de genotipo, incluido el nuestro, subraya la rapidez con la que se está desarrollando el campo e ilustra la necesidad de revisar periódicamente las directrices de diagnóstico, detección y manejo. Creemos que el tratamiento adecuado de los pacientes con mutaciones en la FFE o evidencia clínica de sobrecarga de hierro en ausencia de mutaciones requiere la integración de los servicios de diagnóstico y genética clínica, y hepatología clínica, como se proporciona en Southampton. Necesitamos urgentemente información confiable sobre la penetrancia clínica de la mutación H63D. Hay una serie de estudios en curso que proporcionarán información al respecto, incluido un estudio de 10 000 donantes de sangre en Gales del Sur financiado por la Oficina de Investigación y Desarrollo de Gales para la Atención Sanitaria y Social (MW).